Physics Reports計算網(wǎng)絡生物學長文綜述：數(shù)據(jù),、模型和應用

Tomsp360lib 2020-05-16

展開全文

導語

生物網(wǎng)絡是網(wǎng)絡科學的重要研究方向,，蛋白質(zhì)網(wǎng)絡等研究已經(jīng)在新冠肺炎藥物搜索中發(fā)揮了作用。近日由阿里巴巴復雜科學研究中心張子柯,、美國克利夫蘭醫(yī)學中心程飛雄,、瑞士弗里堡大學張翼成等人組成的研究團隊，在物理學頂刊 Physics Reports 發(fā)表綜述文章,，全面介紹了常見生物網(wǎng)絡類型,、網(wǎng)絡結(jié)構(gòu),、分析方法以及生物醫(yī)學應用等方面的相關(guān)研究。本文將深入解讀這篇綜述的主要內(nèi)容,。

我們特邀論文第一作者,、杭州師范大學阿里巴巴復雜科學研究中心劉闖老師，在北京時間 5 月 27 日（周三）19:00-20:00 做客集智俱樂部直播間,，親述論文故事,，報名方式見文末。

論文題目：
Computational network biology: Data, models, and applications
論文地址：
https://www./science/article/abs/pii/S0370157319304041

生物網(wǎng)絡是網(wǎng)絡科學研究的重要方向,，其相關(guān)研究伴隨著網(wǎng)絡科學的發(fā)展和生物數(shù)據(jù)技術(shù)的進步,，在近年來取得了突飛猛進的進展。生物網(wǎng)絡是以生物分子作為節(jié)點,，分子之間的相互關(guān)聯(lián)為連邊構(gòu)成的系統(tǒng)（如圖1所示）,。生物網(wǎng)絡種類繁多，比較常見的主要有蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡,、基因調(diào)控網(wǎng)絡、基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡,、代謝網(wǎng)絡,、腦網(wǎng)絡等等。本文將以疾病相關(guān)的生物網(wǎng)絡計算研究為主要對象,，從下述幾個方面進行介紹,。

圖1：蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡示意圖[1]。節(jié)點顏色表示的是基因在不同的生物學過程中的富集,，相似功能模塊的基因在網(wǎng)絡上距離相互接近,。

1. 網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)與生物功能

生物網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)復雜，對生物網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的分析,，有助于我們更好的理解生物功能,。生物網(wǎng)絡具有很強的異質(zhì)性，網(wǎng)絡度分布大多呈現(xiàn)冪律分布特征,。Jeong 等[2]在蛋白-蛋白網(wǎng)絡中發(fā)現(xiàn)的中心性-致死率準則（Centrality-Lethality Rule）,，即蛋白質(zhì)的重要性與其在蛋白-蛋白網(wǎng)絡中的中心性高度相關(guān)，類似的發(fā)現(xiàn)也在多種生物分子網(wǎng)絡中被證實,。

大量研究表明生物分子并不是獨自完成其生物功能,，而是通過與其他生物分子之間的相互作用，形成社團結(jié)構(gòu)來表達其功能,。例如,，在蛋白-蛋白網(wǎng)絡中，具有特定功能的蛋白,、形成蛋白復合物的蛋白,、同一種疾病的致病蛋白等都傾向于形成社團（如圖1所示）；在代謝網(wǎng)絡中，處于同一代謝通路上的代謝物更傾向于形成社團,；在腦功能網(wǎng)絡中,，具有特定認知功能的神經(jīng)元也傾向于形成社團。特別地,，生物網(wǎng)絡的社團特征還會表現(xiàn)出比較強的層次結(jié)構(gòu)[3],。

正常組織和疾病狀態(tài)下的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)一般會呈現(xiàn)出明顯差異，對于這種結(jié)構(gòu)特征差異的捕捉有助于理解疾病的發(fā)生及演化,。例如,，在腦功能網(wǎng)絡中，老年癡呆患者的腦功能網(wǎng)絡的網(wǎng)絡效率顯著降低,，并且網(wǎng)絡的小世界特性也隨之消失,；當大腦從腦外傷中恢復的過程中，腦網(wǎng)絡逐步朝著網(wǎng)絡效率更高的方向演化,。腫瘤細胞網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)熵明顯高于正常網(wǎng)絡,，并且隨著不同階段的演化，不同腫瘤類型呈現(xiàn)出類似的結(jié)構(gòu)熵演化模式,。然而,，目前對于生物網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)隨著生物進化的演化過程以及生物網(wǎng)絡如何影響細胞功能等核心問題尚沒有完善的研究成果。

2. 關(guān)鍵生物分子識別

在網(wǎng)絡分析中,，網(wǎng)絡中心性是刻畫節(jié)點重要性的關(guān)鍵指標,，該假設(shè)在生物網(wǎng)絡中同樣適用。網(wǎng)絡中心性較高的生物分子通常都與疾病發(fā)生,、藥物靶點等相關(guān) [4],。在生物網(wǎng)絡中，通常單個基因突變可以通過網(wǎng)絡傳播來放大突變信號,，進而擾動整個通路導致疾病發(fā)生[5],。因此，網(wǎng)絡傳播,，尤其是帶重啟的隨機游走方法（Random Walk with Restart）,，被廣泛應用于關(guān)鍵生物分子的預測。例如,，在疾病基因預測中,，給已知疾病基因賦予一定的分數(shù)，然后采用網(wǎng)絡傳播的方法,，在系統(tǒng)達到穩(wěn)態(tài)時,，分數(shù)較高的基因也是相應的疾病基因的概率較高 [6]。Leiserson 等提出的 HotNet 方法利用腫瘤病人的基因突變信號在網(wǎng)絡中的傳播來識別腫瘤的驅(qū)動基因,，算法發(fā)現(xiàn)了一些罕見突變的腫瘤驅(qū)動基因[7],。此外,，網(wǎng)絡傳播方法也可以用于彌補生物臨床數(shù)據(jù)的稀疏性，為深入分析提供更平滑的數(shù)據(jù)[8],。

網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)可控性分析也有助于識別關(guān)鍵生物分子,。Vinayagam 等基于網(wǎng)絡可控性得到了蛋白-蛋白網(wǎng)絡的不可或缺節(jié)點集（Indispensable），即刪除這些節(jié)點會導致控制節(jié)點個數(shù)增加,，這些不可或缺節(jié)點都是常見的致病突變或者人類病毒的目標蛋白和一些已知的藥物靶標[9],。Wuchty 通過最小支配點集的方法找到網(wǎng)絡的控制蛋白，發(fā)現(xiàn)這些蛋白不僅具有重要的功能（如癌癥相關(guān)蛋白,、病毒目標蛋白等）,，而且在網(wǎng)絡信號控制中也扮演重要角色（如轉(zhuǎn)錄因子、激酶蛋白）[10],。此外,，基于生物實驗的研究結(jié)果也進一步驗證了網(wǎng)絡控制在關(guān)鍵生物分子識別中的作用 [11]。

3. 網(wǎng)絡疾病

疾病通常很少是由于單個基因異常,，而是組織和器官系統(tǒng)的復雜生物網(wǎng)絡的擾動或故障[12]而引起的,。網(wǎng)絡醫(yī)學的假設(shè)認為，基因變異（包括擴增,、缺失,、移位和突變等）導致生物分子網(wǎng)絡發(fā)生擾動，進而使得網(wǎng)絡性質(zhì)和系統(tǒng)狀態(tài)發(fā)生改變,，而導致疾病的發(fā)生發(fā)展維持和惡化[12]。這一假設(shè)也被功能學研究所證實,，疾病相關(guān)的等位基因變異通常改變的是蛋白-蛋白相互作用,，而不是蛋白質(zhì)的折疊和穩(wěn)定性[13]。

因此,，大多數(shù)疾病更應該被描述為“網(wǎng)絡疾病”,。在這個層面上說，基于邊突變（Edgetic mutation）[13]和網(wǎng)絡突變（Network-attacking mutation）[14]的描述范式,，更有助于從人類蛋白-蛋白相互作用的生物分子水平更好地評估人類疾病的內(nèi)在復雜性,。

對于疾病蛋白的研究表明，疾病蛋白之間更傾向于形成蛋白-蛋白相互作用,，編輯這組蛋白的基因也更傾向于在特定的組織中共表達[15],。因此，疾病蛋白并不是隨機的分布在蛋白-蛋白網(wǎng)絡中,，而是會相互之間連接形成一個或幾個子網(wǎng)絡,，這被定義為疾病模塊（如圖2所示）。Menche 等研究了 299 種疾病,，通過最大連通子集和疾病直徑（每個疾病蛋白到與其距離最近的疾病蛋白之間的距離的平均值）的分析發(fā)現(xiàn)其中 226 種疾病蛋白顯著傾向于形成疾病模塊,。

疾病模塊的發(fā)現(xiàn)不僅有助于從系統(tǒng)性的視角理解疾病發(fā)生發(fā)展,，也能夠促進疾病藥物的研發(fā)?；诰W(wǎng)絡的計算研究為疾病模塊挖掘提供了大量的方法[16],，按照數(shù)據(jù)場景大致可以分為兩類：（1）基于已知的疾病基因，尋找網(wǎng)絡中最有可能與其構(gòu)成模塊的基因集,，進而形成疾病模塊[17],；（2）整合生物網(wǎng)絡數(shù)據(jù)和疾病相關(guān)的基因組學數(shù)據(jù)，包括差異表達,、突變序列等,，定義相應的目標函數(shù)，采用網(wǎng)絡搜索的方法尋找疾病模塊[18],。

圖2：疾病模塊示意圖[16]

4. 基于藥物-基因-疾病
網(wǎng)絡的藥物研發(fā)

雖然最近幾十年生物醫(yī)學和制藥學的研究取得了長足的發(fā)展,，但是每年新增的被 FDA 認證的藥物治療方案依然非常有限，其中一個主要原因就是在目前的藥物研發(fā)中依然遵循“一個藥物,、一個基因,、一種疾病”的模式。然而大多數(shù)復雜疾病都是多基因作用導致的,，網(wǎng)絡藥理學認為單一靶標的干預遠遠不足以對復雜系統(tǒng)性疾病產(chǎn)生好的效果,，因此藥物研發(fā)應該從單一靶標向“網(wǎng)絡靶向-多組分治療”的模式轉(zhuǎn)變[19]，生物網(wǎng)絡研究為基于多靶標的藥物研發(fā)提供了基礎(chǔ),。

藥物靶標預測,。藥物靶標的作用關(guān)系是藥物研發(fā)和設(shè)計的基礎(chǔ)，但是藥物靶標作用的實驗是非常耗費資源的,。因此,，基于計算輔助的藥物靶標預測方法可以發(fā)現(xiàn)藥物的潛在靶點，為實驗驗證發(fā)現(xiàn)新的藥物療效提供理論基礎(chǔ),。

常見的藥物靶標預測是基于相似性的假設(shè),，比如對于一個已知的藥物-靶標對，與該藥物很相似的藥物也有很大的概率與該靶標產(chǎn)生作用,，與該靶標相似的靶標有很大的概率與該藥物產(chǎn)生作用,。通過構(gòu)建藥物-靶標二部分圖，利用目標藥物的已知靶標上設(shè)置的分數(shù)在網(wǎng)絡中擴散,，最后將靶標按所得分數(shù)進行排序,，排在前面的靶標就可能是該藥物的潛在靶標[20]。最近,，Zeng 等整合多維數(shù)據(jù),，包括藥物-靶標關(guān)系、蛋白-蛋白作用關(guān)系,、藥物-副作用關(guān)系,、藥物-藥物相似度,、靶標-靶標相似度等，開發(fā)了基于網(wǎng)絡的深度學習方法進行藥物靶標預測,，顯著提升了預測準確度[21],。

舊藥新用。新藥由于其研發(fā)成本高,、時間長,，因此效率相對較低，舊藥新用是目前藥物研發(fā)的一種有效方案,。舊藥新用是對于已經(jīng)上市的藥物,，發(fā)現(xiàn)其新的療效，而用于其他疾病的治療,?；诰W(wǎng)絡醫(yī)學的舊藥新用的兩個基本假設(shè)是（1）疾病相關(guān)的蛋白（或藥物的靶點蛋白）都傾向于形成一個相互連接的疾病（或藥物靶向）模塊和（2）藥物靶向模塊與疾病模塊在網(wǎng)絡上顯著接近,，則該藥物對疾病可能有療效（如圖3所示）,。基于藥物靶向蛋白和疾病蛋白的網(wǎng)絡距離而定義的網(wǎng)絡親密度（Network-based drug–disease proximity）是一種簡單常用的刻畫藥物疾病關(guān)系的方法,。研究發(fā)現(xiàn)最有效的網(wǎng)絡距離的定義如下[22]：

其中,，t∈T 表示藥物的靶點蛋白集合，s∈S 表示疾病的相關(guān)蛋白集合,，d（s,，t）表示藥物靶點 t 與疾病蛋白 s 之間的最短路徑長度，|| T || 表示藥物的靶點蛋白的數(shù)目,。

藥物疾病的網(wǎng)絡親密度就是上述距離相較于兩個同等規(guī)模和度序列的隨機模塊之間距離分布的顯著性（用 Z-score 來表示）,，該距離顯著低于隨機模塊之間的距離（例如 Z-score<-2），則該藥物就為該疾病潛在的候選藥物,。Cheng等通過整合個體基因突變數(shù)據(jù)、基因共表達數(shù)據(jù)和人體蛋白-蛋白作用網(wǎng)絡數(shù)據(jù),，提出了一種全基因組定位系統(tǒng)網(wǎng)絡算法（Genome-wide Positioning Systems network）挖掘疾病蛋白模塊,，并通過計算該特定疾病模塊與藥物靶標之間的網(wǎng)絡親進度進行藥物重定位研究，以非小細胞肺癌為例發(fā)現(xiàn)了一種新的潛在藥物（烏苯苷）及其作用靶點[23],。

對于目前肆虐的新冠肺炎病毒,，基于生物網(wǎng)絡分析的舊藥新用方法也為藥物研發(fā)提供了支持，通過選定的受新冠病毒影響的人體蛋白質(zhì)（疾病蛋白）與藥物靶標之間的關(guān)系,，篩選出一系列潛在的候選藥物,，為后續(xù)的生物試驗與臨床測試提供理論基礎(chǔ) [24,25]。

圖3：藥物與疾病的網(wǎng)絡親密度示意圖

藥物組合,。通常與單一藥物療法相比,，藥物組合（聯(lián)合療法）通過使用兩種或多種藥物以協(xié)同靶向多種疾病蛋白或通路,，顯示出更高的療效。同時,，藥物組合還由于每種活性成分的低劑量,，可以減少毒副作用。因此,，在疾病治療中確定高效低毒的藥物組合方案顯得尤為重要,。基于生物網(wǎng)絡的藥物組合研究表明,，藥物組合具有治療增強效果必須滿足兩個原則：（1）兩種藥物靶向模塊必須與疾病模塊重疊,，（2）兩種藥物靶向模塊必須在蛋白-蛋白網(wǎng)絡中相互分離，而不重疊毒性機制（如圖4B所示）[26],。模塊與之間的重疊和分離的可用下述公式進行度量：

其中,，<dAB>，<dAA>,，<dBB>和分別表示模塊 AB 之間,，模塊 A 以及模塊 B 之內(nèi)的節(jié)點對的平均最短距離。S<0 表示兩個模塊是重疊關(guān)系,，S>0 表示兩個模塊是分離關(guān)系,。相關(guān)研究方法也應用于新冠肺炎病毒的藥物組合治療研究中[27]。

圖4：藥物-藥物-疾病在網(wǎng)絡中的關(guān)系圖

展望與挑戰(zhàn)

近年來,，計算生物網(wǎng)絡在理論和方法都取得了豐碩的成果,，并廣泛應用于理解生物分子的內(nèi)在聯(lián)系、疾病的發(fā)現(xiàn)及治療和藥物的研發(fā)等等,。論文主要梳理了如下幾個方面挑戰(zhàn)與發(fā)展方向,。（1）目前的生物網(wǎng)絡數(shù)據(jù)存在著不平衡不完整的缺陷，高質(zhì)量的生物網(wǎng)絡數(shù)據(jù)獲取方法,，也是生物網(wǎng)絡研究的重要基礎(chǔ),。（2）生物網(wǎng)絡包含多種生物分子不同類型的連接，為異構(gòu)網(wǎng)絡以及網(wǎng)絡的網(wǎng)絡等方面的研究提供了良好的場景,。（3）生物網(wǎng)絡數(shù)據(jù)復雜度高,，基于機器學習特別是深度學習的研究應用，將為多維度的生物網(wǎng)絡數(shù)據(jù)分析帶來新的機遇,。（4）基于生物試驗的假設(shè)與驗證對于生物網(wǎng)絡研究也尤為重要,，這都需要不同學科的研究人員從不同角度為該領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻。

參考文獻：

[1] M. Costanzo, et al., The genetic landscape of a cell, Science 327 (2010) 425–431.

[2] H. Jeong, S. Mason, A.-L. Barabási, Z. Oltvai, Lethality and centrality in protein networks, Nature 411 (2001) 41-42

[3] E. Ravasz, A. Somera, D. A. Mongru, Z. Oltvai, A.-L. Barabási, Hierarchical organization of modularity in metabolic networks, Science 297 (2002) 1551–1555

[4] H. Ahmed, T. C. Howton, Y. Sun, N. Weinberger, Y. Belkhadir, M.S. Mukhtar, Network biology discovers pathogen contact points in host protein-protein interactomes, Nature Commun. 9 (2018) 2312.

[5] L. Cowen, T. Ideker, B. J. Raphael, R. Sharan, Network propagation: a universal amplifier of genetic associations, Nat. Rev. Genet. 18 (2017) 551–562.

[6] J.J. Cáceres, A. Paccanaro, Disease gene prediction for molecularly uncharacterized diseases, PLoS Comput. Biol. 15 (7) (2019) e1007078.

[7] M. D. Leiserson, et al., Pan-cancer network analysis identifies combinations of rare somatic mutations across pathways and protein complexes, Nat. Genet. 47 (2015) 106–114.

[8] M. Hofree, J. P. Shen, H. Carter, A. Cross, T. Ideker, Network-based stratification of tumor mutations, Nature Methods 10 (2013) 1108–1115.

[9] A. Vinayagam, T. E. Gibson, H.-J. Lee, B. Yilmazel, C. Roesel, Y. Hu, Y. Kwon, A. Sharma, Y.-Y. Liu, N. Perrimon, A.-L. Barabási, Controllability analysis of the directed human protein interaction network identifies disease genes and drug targets, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113 (2016) 4976–4981.

[10] S. Wuchty, Controllability in protein interaction networks, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111 (2014) 7156–7160.

[11] G. Yan, P. E. Vértes, E. K. Towlson, Y. L. Chew, D. S. Walker, A.-L. Barabási, Network control principles predict neuron function in the Caenorhabditis elegans connectome, Nature 550 (2017) 519–523.

[12] A.-L. Barabási, N. Gulbahce, J. Loscalzo, Network medicine: a network-based approach to human disease, Nat. Rev. Genet. 12 (2011) 56–68.

[13] N. Sahni et al., Widespread macromolecular interaction perturbations in human genetic disorders, Cell 161 (2015) 647–660.

[14] P. Creixell, et al., Kinome-wide decoding of network-attacking mutations rewiring cancer signaling, Cell 163 (2015) 202–217.

[15] J. Menche, A. Sharma, M. Kitsak, S. D. Ghiassian, M. Vidal, J. Loscalzo, A.-L. Barabási, Uncovering disease-disease relationships through the incomplete interactome, Science 347 (2015) 1257601.

[16] S. Choobdar, et al. Assessment of network module identification across complex diseases, Nature Methods 16 (2019) 843–852.

[17] S. D. Ghiassian, J. Menche, A.-L. Barabási, A disease module detection (DIAMOnD) algorithm derived from a systematic analysis of connectivity patterns of disease proteins in the human interactome, PLoS Comput. Biol. 11 (2015) e1004120..

[18] K. Mitra, A.-R. Carvunis, S.K. Ramesh, T. Ideker, Integrative approaches for finding modular structure in biological networks, Nat. Rev. Genet. 14 (2013) 719–732.

[19] A. Casas, et al., From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 116(2019) 7129-7136.

[20] F. Cheng, C. Liu, J. Jiang, W. Lu, W. Li, G. Liu, W.-X. Zhou, J. Huang, Y. Tang, Prediction of drug-target interactions and drug repositioning via network-based inference, PLoS Comput. Biol. 8 (2012) e1002503.

[21] X. Zeng, et al., Target identification among known drugs by deep learning from heterogeneous networks, Chem. Sci., 11(2020) 1775.

[22] E. Guney, J. Menche, M. Vidal, A.-L. Barabási, Network-based in silico drug efficacy screening, Nature Commun. 7 (2016) 10331.

[23] F. Cheng, et al., A genome-wide positioning systems network algorithm for in silico drug repurposing, Nature Commun. 10 (2019) 3476.

[24] D. Gysi, et al., Network medicine framework for identifying drug repurposing opportunities for COVID-19, Arxiv: 2004.07229, 2020

[25] D. Gordon, et al., A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing, Nature, https:///10.1038/s41586-020-2286-9, 2020

[26] F. Cheng, I.A. Kovacs, A.-L. Barabási, Network-based prediction of drug combinations, Nature Commun. 10 (2019) 1197.

[27] Y. Zhou, Y. Hou, J. Shen, Y. Huang, W. Martin, F. Cheng, Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2, Cell Disco. 6(2020) 14.

（參考文獻可上下滑動）