過去十余年來,，新藥候選物轉(zhuǎn)化成臨床有效新藥的速率顯著下降，而在Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中因缺乏有效性和出現(xiàn)非預(yù)期的毒性所導(dǎo)致的損耗呈現(xiàn)令人擔(dān)憂的增長趨勢(shì),，約占研發(fā)失敗原因的60%[1],。2016年，英國Dundee大學(xué)藥理學(xué)家Hopkins[23]認(rèn)為，造成上述失敗的主要原因并不是技術(shù)和條件方面的因素,，甚至也不是科學(xué)的因素,，而是哲學(xué)或理念的因素maynotbetechnological，environmentalorevenscientificbutphilosophical,，因此,，他率先提出并系統(tǒng)地闡述了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)networkpharmacology的概念[3]，為從新的角度認(rèn)識(shí)藥物作用機(jī)制,、以新的策略發(fā)現(xiàn)新藥提供了新的思想,、理論及方法，在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響,。與傳統(tǒng)藥理學(xué)的最大區(qū)別在于,，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是從系統(tǒng)生物學(xué)systemsbiology和生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度闡釋疾病的發(fā)生發(fā)展過程、從改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體觀角度認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體的相互作用并指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn),。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)緊緊圍繞系統(tǒng)生物學(xué),、生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析、連接性,、冗余性和多效性等進(jìn)行藥物有效性,、毒性、代謝特性的揭示,，是建立在高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析,、計(jì)算機(jī)虛擬計(jì)算及網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索基礎(chǔ)上的生物信息網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析策略和技術(shù)基礎(chǔ)上的科學(xué)思想和研究策略[23]，代表了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的全新理念和模式,，使以一個(gè)藥物,，一個(gè)靶標(biāo)，一種疾病onedrug,，onetarget,，onedisease為主導(dǎo)的傳統(tǒng)新藥研發(fā)理念產(chǎn)生了革命性轉(zhuǎn)變，對(duì)認(rèn)識(shí)藥物及發(fā)現(xiàn)藥物的理念,、策略和方法具有深刻影響,。

　　1、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論基礎(chǔ)

　　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的產(chǎn)生離不開基因組學(xué),、蛋白質(zhì)組學(xué),、代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)以及高通量、高內(nèi)涵篩選等現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的發(fā)展,，也離不開生物信息學(xué),、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)及計(jì)算生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)理論和研究技術(shù)的發(fā)展,，可以說,，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是生命科學(xué)發(fā)展到系統(tǒng)生物學(xué)階段的產(chǎn)物,，是生物學(xué)、醫(yī)學(xué),、計(jì)算科學(xué),、生物信息學(xué)等多學(xué)科基本理論和研究技術(shù)綜合集成的結(jié)果。

　　1.1系統(tǒng)生物學(xué)

　　美國科學(xué)院院士萊諾伊胡德LeoryHood最早提出了系統(tǒng)生物學(xué)的概念和研究體系,，按照他的定義,，系統(tǒng)生物學(xué)就是一門研究生物系統(tǒng)中所有組成成分的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組分間相互關(guān)系的學(xué)科[4],。系統(tǒng)生物學(xué)認(rèn)為生物體是一個(gè)包含多個(gè)個(gè)體和多個(gè)層次相互作用的復(fù)雜系統(tǒng),，系統(tǒng)生物學(xué)研究就是要在細(xì)胞、組織,、器官和整體水平對(duì)結(jié)構(gòu)和功能各異的所有組成成分如基因,、蛋白、mRNA,、小分子代謝物等的相互作用關(guān)系,，以及在特定條件下如遺傳、環(huán)境因素變化時(shí)這些組成成分間相互作用關(guān)系的變化進(jìn)行研究,，同時(shí)還要通過生物信息學(xué)來定量闡明和預(yù)測(cè)生物功能,、表型和行為。生物系統(tǒng)具有涌現(xiàn)性emergence,、復(fù)雜性complexity和魯棒性robustness的特點(diǎn)[57]。生物系統(tǒng)由若干個(gè)子系統(tǒng)構(gòu)成,，每個(gè)子系統(tǒng)中又涉及到不同種類的生物大分子,，研究時(shí)需著眼于將這些所有的分子、子系統(tǒng)放入整個(gè)生物系統(tǒng)的大環(huán)境中去考察其所有的相互關(guān)系;系統(tǒng)生物學(xué)不是用單一的方法同時(shí)研究成千上萬個(gè)基因或蛋白質(zhì)的水平研究,，而是要將水平研究和垂直研究統(tǒng)一起來,，成為一種高維的研究，既要同時(shí)考慮多個(gè)層次,、多種類型的生物信息,，還要考慮時(shí)間因素;部分之和大于整體是系統(tǒng)科學(xué)的核心思想，系統(tǒng)特性是由于不同組成部分,、不同層次間相互作用而涌現(xiàn)的新性質(zhì),，如果只是針對(duì)組成部分或低層次的分析并不能真正準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)高層次的行為。系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展帶給藥理學(xué)工作者的啟示是分子到藥物的簡單模式將逐漸被生物學(xué)到藥物biologytodrug的模式所取代,，藥物靶點(diǎn)將從單一分子擴(kuò)展至分子組合,、某個(gè)信 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路甚至幾個(gè)通路的組合。對(duì)新藥研發(fā)工作者來說,，則認(rèn)識(shí)到那些dirtydrug不純的藥物盡管對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)的親和性和選擇性可能都不高,，但因?yàn)榭勺饔糜诩膊【W(wǎng)絡(luò)的多個(gè)靶點(diǎn),，或?qū)Ω靼悬c(diǎn)的作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使其總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和,，從而達(dá)到比單靶點(diǎn)藥物更佳的治療效果[89],。

　　1.2網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)

　　網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)networkbiology的概念是Barabasi和Oltvai[10]于2016年提出的，他們提出可以利用網(wǎng)絡(luò)學(xué)科的語言,，將復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用抽象表達(dá)為網(wǎng)絡(luò),，建立網(wǎng)絡(luò)模型，進(jìn)而通過研究代表生物體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的成分關(guān)系和特性來揭示生物體的原理和本質(zhì),。采用數(shù)學(xué)領(lǐng)域圖論的研究手段,，借助網(wǎng)絡(luò)的概念、屬性和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究方法,，將生物體中各種生物分子及其相互作用加以抽象將構(gòu)成系統(tǒng)內(nèi)的各個(gè)組分如生物分子抽象成節(jié)點(diǎn),，它們之間的聯(lián)系或相互作用關(guān)系如分子間的相互作用描繪成邊，由節(jié)點(diǎn)和邊構(gòu)成的圖就是網(wǎng)絡(luò),，組成一個(gè)包含多個(gè)體,、多層次相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，稱為生物網(wǎng)絡(luò)biologicalnetwork[11],。度分布degreedistribution,、小世界效應(yīng)smallworldeffects、聚集性clusterness和魯棒性robustness,，也稱穩(wěn)健性或彈性等是描述生物網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的基本參數(shù)表1[1213],。從網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)角度來講，當(dāng)生物網(wǎng)絡(luò)為穩(wěn)態(tài)和平衡態(tài)時(shí),，機(jī)體處于健康狀態(tài),。網(wǎng)絡(luò)平衡被擾亂或破壞時(shí)即可導(dǎo)致病理或疾病狀態(tài)。藥物對(duì)疾病的治療作用其本質(zhì)在于重建生物網(wǎng)絡(luò)的平衡或減輕平衡被破壞的程度[10,，14],。

　　1.3生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論

　　勒夏特列原理LeChateliersprinciple又稱平衡移動(dòng)原理，是一個(gè)定性預(yù)測(cè)化學(xué)平衡點(diǎn)的原理,。該原理認(rèn)為化學(xué)平衡是動(dòng)態(tài)平衡,，如果改變影響平衡的一個(gè)因素，平衡就向能夠減弱這種改變的方向移動(dòng),，以抗衡該改變,。該原理體現(xiàn)在生物網(wǎng)絡(luò)上就是生物網(wǎng)絡(luò)具有魯棒性，表現(xiàn)在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的魯棒性,、功能的魯棒性和動(dòng)力學(xué)的魯棒性,，這是由于生物分子的功能冗余性和替代補(bǔ)償性信 通路的存在造成的[15]。生物網(wǎng)絡(luò)的魯棒性反映了機(jī)體或網(wǎng)絡(luò)對(duì)錯(cuò)誤和攻擊的容忍能力,。生物網(wǎng)絡(luò)的勒夏列特原理,，即如果一個(gè)系統(tǒng)生物網(wǎng)絡(luò)的平衡健康狀態(tài)經(jīng)歷了一個(gè)改變疾病狀態(tài),，那么有效藥物的作用將使平衡向能夠減弱這種改變的方向移動(dòng)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論提出的,，它為新藥發(fā)現(xiàn)提供了新的思維體系anewframework和研究策略,，同樣也為研究和理解藥物作用方式作用機(jī)制提供了新的思路和途徑[1，3],。生物網(wǎng)絡(luò)保持平衡的能力或魯棒性帶給藥理學(xué)和新藥研發(fā)工作者深刻的啟示就是要干擾致病網(wǎng)絡(luò)diseasecausingnetwork,，尋求擾動(dòng)perturbations而不是尋找致病基因diseasecausinggene，可能才是藥物作用機(jī)制研究和新藥發(fā)現(xiàn)的有效途徑,，這也正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的核心[10,，16]。

　　2,、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在藥理學(xué)研究和新藥發(fā)現(xiàn)中的作用

　　建立在系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠在系統(tǒng)的分子水平上更好地理解細(xì)胞以及器官的行為對(duì)功能表型的影響,，推動(dòng)對(duì)藥物作用機(jī)制的重新認(rèn)識(shí)，為藥物重定位drugrepositioning提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐,，為臨床合理用藥及多藥組合使用提供科學(xué)依據(jù),，并系統(tǒng)的預(yù)測(cè)和解釋藥物相互作用、優(yōu)化藥物的使用,，預(yù)測(cè)及發(fā)現(xiàn)影響藥物有效性和安全性的因素,，加速藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)以及發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。

　　2.1對(duì)認(rèn)識(shí)藥物作用機(jī)制及指導(dǎo)臨床合理用藥的意義

　　過去幾十年間,，藥理學(xué)科將研究重點(diǎn)主要放在分子藥理學(xué)研究方面,，對(duì)體內(nèi)大量單個(gè)分子靶點(diǎn)及其與許多疾病和藥物的關(guān)系有了較為深入地認(rèn)識(shí)，但從系統(tǒng)生物學(xué)角度深入研究藥物作用及作用機(jī)制的研究當(dāng)時(shí)還非常有限,。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的重要任務(wù)之一就是從整體網(wǎng)絡(luò)的角度認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)制,，指導(dǎo)臨床合理用藥。已如前述,，從系統(tǒng)的角度來看，疾病的本質(zhì)在于生物網(wǎng)絡(luò)失平衡,，藥物治療疾病的本質(zhì)在于重建生物網(wǎng)絡(luò)的平衡或減輕平衡被破壞的程度[14,，17]。因此,，從整體生物網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)的角度來講,，理解單個(gè)生物分子在生物體系中的生物學(xué)地位和動(dòng)力學(xué)過程要比理解單個(gè)生物分子的具體生物功能更為重要。同樣,，對(duì)于藥理學(xué)和新藥研發(fā)工作者來說,，理解藥物在生物體系中的地位和動(dòng)力學(xué)過程要比理解藥物在個(gè)別靶點(diǎn)或組合靶點(diǎn)上的有效性更為重要。尋找那些作用于生物網(wǎng)絡(luò)中多個(gè)構(gòu)件而不是網(wǎng)絡(luò)中的單一構(gòu)件,、恢復(fù)或改善生物網(wǎng)絡(luò)平衡的藥物才是突破目前新藥尤其是治療多因素復(fù)雜性疾病藥物研發(fā)瓶頸的出路,。生物網(wǎng)絡(luò)具有魯棒性,，即對(duì)于內(nèi)外干擾的承受能力。魯棒性關(guān)系到生物體的生存,，是生物體承受內(nèi)外環(huán)境變化的一種能力,。然而，這種魯棒性在多個(gè)擾動(dòng)因子的作用下則變得非常脆弱,。如對(duì)酵母的基因敲除與化學(xué)干預(yù),、環(huán)境影響的合成致死syntheticlethality實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酵母中只有34%的單個(gè)基因敲除可引起死亡或疾病,，但是單基因敲除疊加一個(gè)小分子化合物或一個(gè)環(huán)境因素干預(yù),，則可對(duì)63%的單基因敲除產(chǎn)生增強(qiáng)效應(yīng)，如死亡或疾病;若單基因敲除,、一個(gè)小分子化合物,、一個(gè)環(huán)境因素三者同時(shí)干預(yù)，則可對(duì)97%的基因敲除產(chǎn)生預(yù)期的缺陷,，如死亡或疾病,。該結(jié)果表明，盡管大多數(shù)基因在任何一種環(huán)境下可能是冗余的,，但是通過遺傳擾動(dòng)結(jié)合化學(xué)干預(yù)的各種條件譜實(shí)驗(yàn),，說明這些基因似乎很少是冗余的[18]。這充分體現(xiàn)了生物網(wǎng)絡(luò)魯棒性的容錯(cuò)和抗攻擊能力,，也從反面說明了具有多向藥理學(xué)或多靶標(biāo)性質(zhì)的藥物在臨床上將更為有效,。在臨床藥物治療學(xué)中，基于具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的低親和力相互作用,，或平衡調(diào)節(jié)與疾病相關(guān)且具有內(nèi)在聯(lián)系的多個(gè)靶點(diǎn),，或許將產(chǎn)生更好的療效和更小的副作用，從而達(dá)到最佳治療效果,。而且藥物對(duì)各靶點(diǎn)的作用可能產(chǎn)生協(xié)同協(xié)同有效或協(xié)同毒性,，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和[19]。在給定劑量配伍比例的藥物在聯(lián)用時(shí),，其聯(lián)用的順序可對(duì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生不同的擾動(dòng),，并可能對(duì)功效產(chǎn)生巨大的作用[2021]。因此,，在臨床上,，無論是多藥聯(lián)用，使用同一藥物載體中含多組分配伍藥物還是使用基于設(shè)計(jì)的可選擇性作用于多靶點(diǎn)的單一藥物,，除了這些藥物的協(xié)同作用所產(chǎn)生的顯著療效外,，不可忽視其同樣的對(duì)表型的改變作用毒性作用。在目前臨床藥物治療中,，抗藥性如腫瘤藥,、抗菌藥的產(chǎn)生已然成為常態(tài),。這是因?yàn)槟壳八盟幬锒酁榛趩伟悬c(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，而靶點(diǎn)蛋白的一個(gè)單獨(dú)的氨基酸突變通常就足以導(dǎo)致藥物抗性,，因此,，許多有效的抗生素通常是通過同時(shí)靶向多個(gè)蛋白而不是單個(gè)蛋白來發(fā)揮作用的[22]。如內(nèi)酰胺類lactams的抗菌作用依賴于多青霉素結(jié)合蛋白multiplepenicillinbindingproteins,，PBPs中的至少2個(gè)來發(fā)揮抗菌作用的,，這主要基于多PBPs缺失而對(duì)表型無變化的事實(shí)[23]。氟喹諾酮fluoroquinolone抗生素是蛋白ParC和GyrA蛋白的雙靶標(biāo)抑制劑[24],。而基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物,，可以同時(shí)調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，不易產(chǎn)生抗藥性,。

　　2.2對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)的影響

　　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與傳統(tǒng)藥理學(xué)一樣,，其重要任務(wù)之一就是新藥的發(fā)現(xiàn)和新藥作用評(píng)價(jià)，并開發(fā)新藥,。但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)卻為新藥研發(fā)提供了全新的視角,，首先，藥物靶點(diǎn)并不是隨機(jī)分布在網(wǎng)絡(luò)中,，而是具有靶點(diǎn)分布的特點(diǎn)和一定的規(guī)律,，因此，可通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究來尋找,、優(yōu)化或確認(rèn)靶點(diǎn);為多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供重要信息;預(yù)測(cè)和分析藥物毒性作用產(chǎn)生的可能性,。

　　2.2.1加速治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)

　　傳統(tǒng)的藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究是一種垂直式的研究，即以個(gè)別分子為研究對(duì)象,，采用多種手段研究其生物學(xué)性質(zhì),。這種將分子靶點(diǎn)孤立起來的研究不但耗時(shí)長、投資大,，而且很難對(duì)靶點(diǎn)的功能建立全面的認(rèn)識(shí),，以該模式開發(fā)出的新藥進(jìn)入臨床后通常會(huì)因藥動(dòng)學(xué)或毒性作用而終止。而以整體性和系統(tǒng)性為特征的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)則具有強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力,，而且著眼于靶點(diǎn)分子或靶點(diǎn)分子組合或子網(wǎng)組合在整體生物網(wǎng)絡(luò)中的定位和生物動(dòng)力學(xué)以及調(diào)節(jié)動(dòng)力學(xué),，并注重研究其擾動(dòng)后所涌現(xiàn)的表型。因此,，對(duì)于藥物治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)會(huì)更加迅速,，以其為模式進(jìn)行新藥的研發(fā)其臨床成功率會(huì)更高,。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果告訴我們,，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中需考慮以下基本事實(shí):①多靶標(biāo)的成藥能力在根本上優(yōu)于單靶標(biāo)。②對(duì)于生物體,，靶標(biāo)不必要是唯一的,，或在宿主中是缺失的,。盡管許多基本的看家酶在宿主和傳染原之間是共同的，但是藥物在宿主和傳染原之間的選擇性即在結(jié)合位點(diǎn)水平上是不相同的,。③組合靶標(biāo)作用于多靶點(diǎn)的作用是致死性,，但在單個(gè)基因敲除研究中卻被忽略為非必要的靶標(biāo)單靶點(diǎn)敲除對(duì)表型無作用。④被預(yù)測(cè)為有可能和相同化合物結(jié)合的靶標(biāo)群優(yōu)于單個(gè)可藥性靶標(biāo)[2],。在藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中,，各種不同的網(wǎng)絡(luò)被構(gòu)建和不同的模型算法被開發(fā)以用于建立連接、分析拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和定量優(yōu)先位次,，如使用多種藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫如Drugbank,，SuperTarget，TDR,，TTD,，Matador，Pdtd和STITCH等,，利用多種靶點(diǎn)預(yù)測(cè)工具如CellDesigner,，COPASI，iPATH,，SABIORK,，SYCAMORE和Tide等，在構(gòu)建均相的homogenous和異質(zhì)的heterogeneous蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),、信 轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),、代謝網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),、miRNA網(wǎng)絡(luò)[25]等上進(jìn)行靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)和發(fā)現(xiàn)[26],。如使用與疾病相關(guān)的生理通路聯(lián)合其已知的藥物和藥物靶點(diǎn)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)生物藥過程藥物相關(guān)性biologicalprocessdrugrelationships,，所建立的模型預(yù)測(cè)的2078個(gè)相關(guān)性中有40118.1%個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)[27],。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1〔polyADPribosepolymerase1，PARP〕抑制劑對(duì)有BRAC1或BRAC2缺陷的細(xì)胞具有高致死性,，因而PARP抑制劑作為BRAC1和BRAC2突變攜帶者腫瘤患者的有效治療藥物而進(jìn)入臨床,。PARP抑制劑合成致死siRNA篩選結(jié)果表明，許多激酶的沉默或敲低對(duì)PARP抑制劑具有強(qiáng)烈的敏感性,，包括CDK5,，MAPK12，PLK3,，PNKP,，STK22c和STK36。尤其是CDK5對(duì)于非神經(jīng)元細(xì)胞的DNA損傷反應(yīng)、細(xì)胞周期的內(nèi)SintraS和G2M期檢查點(diǎn)checkpoints是必需的[28],。分析乳腺癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)揭示了4個(gè)基因:COX2,，MMP1，MMP2和表皮調(diào)節(jié)素epiregulin對(duì)于肺癌遷移是必需的[2930],。在小鼠模型中,，這4個(gè)基因的遺傳和藥理學(xué)抑制皆可導(dǎo)致腫瘤遷移進(jìn)程的停止[29]。