不要神的光環(huán),，只要你的平凡，

此心此生無(wú)憾,，生命的火已點(diǎn)燃,。

一部集娛樂與感動(dòng)的零差評(píng)電影

基因檢測(cè)是銜接著上游藥廠,、藥物與下游醫(yī)院,、病患的中間橋梁，尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療的浪潮中,，基因檢測(cè)起著至關(guān)重要的作用,，比如靶向藥物研發(fā)，伴隨診斷,，補(bǔ)充診斷等,。那么，從事基因檢測(cè)的我,，為什么要推薦《我不是藥神》這部游弋于命與利,、法與情邊緣的電影呢？

我不想死,，我想活著,，一條人命到底值多少錢？老百姓患癌買不起進(jìn)口靶向藥,，買印度的仿制藥就違法,！違法有人管，買不起藥的問題誰(shuí)來(lái)管,？基因檢測(cè)有人管,，買不到藥的問題誰(shuí)來(lái)管？活著有人管,，瀕臨死亡的人誰(shuí)來(lái)管,？我沒辦法說(shuō)誰(shuí)對(duì)誰(shuí)錯(cuò)，但是會(huì)帶給我深深的思考?。?/span>我看了點(diǎn)映,，但我不劇透）

在看《我不是藥神》之前，您可能還需要了解這些基本知識(shí)：

? 到底什么是專利藥,、原研藥以及仿制藥呢,？

? 到底什么是假藥？什么情況下按假藥論處,？

? 真正的原研藥與仿制藥的區(qū)別到底在哪里,？

? 為什么印度可以仿制專利藥？中國(guó)卻不行,？

? 為什么格列衛(wèi)可以治療慢性粒細(xì)胞白血病,？

? 基因檢測(cè)在腫瘤領(lǐng)域中的應(yīng)用方向與地位？

? 千萬(wàn)不要以身試法,，陸勇的案例只是個(gè)案,？

專利藥,，即在全球最先提出申請(qǐng)，并獲得專利保護(hù)的藥品,，一般有20年的保護(hù)期,，其他企業(yè)不得仿制,。

原研藥，即過(guò)了專利期的,、由原生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品,。

仿制藥，即專利藥過(guò)了保護(hù)期,，其他企業(yè)均可仿制的藥品,。

根據(jù)《藥品管理法》第48條的規(guī)定,，刑法中的“假藥”有兩種類型，一是純正的假藥,，二是擬制的假藥,。前者被納入假藥的范疇，主要是由于所含成份與規(guī)定不符,，是從藥品本身缺乏療效的角度來(lái)界定的（面粉藥,，比如電影里面張長(zhǎng)林賣的就是“格列衛(wèi)”純正假藥：熱撲息痛 面粉混制而成）；后者被認(rèn)定為是假藥,，則基本上是規(guī)范性設(shè)定的結(jié)果,，與藥品本身是否有真實(shí)的療效沒有關(guān)系（有效成分與正版藥100%一樣，但是沒有中國(guó)上市或登記,，比如電影里面徐崢購(gòu)買的印度仿制版“格列衛(wèi)”,，雖然真實(shí)有效，但在中國(guó),，就是假藥）,。

按照《藥品管理法》規(guī)定，有下列情形之一的藥品,，按假藥論處：（1）國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的,；（2）依照《藥品管理法》必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口或者依照《藥品管理法》必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的（陸勇案中的印度仿制藥涉及到此項(xiàng)）,；（2）變質(zhì)的,；（4）被污染的；（5）使用依照《藥品管理法》必須取得批準(zhǔn)文號(hào)而未取得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥生產(chǎn)的,；（6）所標(biāo)明的適應(yīng)證或者功能主治超出規(guī)定范圍的,。

原研藥是原創(chuàng)性的新藥,，需經(jīng)過(guò)對(duì)成千上萬(wàn)種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市,。平均需要花費(fèi)10-15年左右的研發(fā)時(shí)間和數(shù)億美元，研發(fā)成本很高，因此價(jià)格昂貴,。
　　仿制藥僅復(fù)制原研藥的主要分子結(jié)構(gòu),，省時(shí)省資省力，研發(fā)成本低,，因此價(jià)格不高,，可提高患者對(duì)藥品的可獲得性。美國(guó)FDA規(guī)定,，仿制藥必須和它仿的專利藥在“有效成分,、劑量、安全性,、效力,、作用（包括副作用）以及針對(duì)的疾病上都完全相同”，在中國(guó)這叫“一致性評(píng)價(jià)”,。

目前,，原研藥在我國(guó)的定價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于《藥品政府定價(jià)辦法》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。以注射用頭孢曲松鈉為例,，羅氏公司生產(chǎn)的原研藥“羅氏芬”的價(jià)格高達(dá)80多元,，而國(guó)產(chǎn)的仿制藥卻僅有4～5元，兩者的價(jià)格相差近20倍,。但仿制藥與原研藥在制備工藝等方面不可能完全相同,，因此在藥品不良反應(yīng)等方面會(huì)有所差異。

這是個(gè)復(fù)雜的問題，這一切的原因歸根到底還是中國(guó)和印度對(duì)于專利的保護(hù)及重視程度不一樣,。其次,，在印度這樣的發(fā)展中國(guó)家，有巨大的病人群體罹患各種危及生命的疾病,。但他們的收入又不夠支撐他們選擇進(jìn)口藥,，于是就產(chǎn)生了仿制藥。

印度堅(jiān)定不移地執(zhí)行著“藥物強(qiáng)制許可制度”,，把西方的專利保護(hù)法規(guī)扔到一邊,，仿制出最新最有效的藥物。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),，“專利強(qiáng)制許可”制度是指,，在特殊情況下，可以不經(jīng)專利權(quán)人的同意,，由政府授予,、許可其他企業(yè)使用某項(xiàng)專利。一般來(lái)說(shuō)，西方國(guó)家昂貴藥品一經(jīng)上市,，印度制藥企業(yè)在本國(guó)專利法保護(hù)下就可以仿制同類產(chǎn)品,。

2005年,，印度作為與WTO達(dá)成協(xié)議的一部分,，才開始恢復(fù)了藥品專利保護(hù)。但是,，當(dāng)年生效的印度專利法只對(duì)1995年以后發(fā)明的新藥或經(jīng)改進(jìn)后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護(hù),，而不支持原有藥物混合或衍生藥物專利。同時(shí),，印度政府可根據(jù)需要實(shí)施“強(qiáng)制許可”,。

直到今天，還有很多印度的仿制藥企業(yè)一邊出售仿制藥,，一邊與原來(lái)的研發(fā)廠家進(jìn)行專利法律戰(zhàn),，多數(shù)歐美藥企在印度的專利官司都以失敗收?qǐng)觥Ｓ《鹊姆轮扑幰驗(yàn)槠渖a(chǎn)原料,、生產(chǎn)流程,，勞動(dòng)力、成本等低廉的原因,，所以特別便宜,，也很受到國(guó)內(nèi)外的“推崇”。以《我不是藥神》里面治療慢粒性白血病的“格列衛(wèi)”為例,，瑞士諾華公司的“真藥”在中國(guó)大陸售價(jià)為每盒2.3~2.5萬(wàn)元左右,，而印度的仿制“格列衛(wèi)”每盒售價(jià)現(xiàn)在僅需幾百元，相當(dāng)于同款進(jìn)口藥的百分之一,。而通常情況下,，一盒藥吃1個(gè)月左右。而中國(guó)在專利保護(hù)期內(nèi),，中國(guó)醫(yī)藥公司不得生產(chǎn)相關(guān)“仿制藥”,。

目前格列衛(wèi)只能在印度合法仿制，在中國(guó)有專利保護(hù),，不得仿制,，不能銷售。所以,，這個(gè)藥走海關(guān)通道是進(jìn)不來(lái)的（走私）,，要么自己去印度正規(guī)醫(yī)院或藥店購(gòu)買，要么偷偷的夾帶在其他貨物中,，要么托朋友帶一點(diǎn),。

中國(guó)為什么要保護(hù)專利藥呢？其實(shí)，我們知道新藥物的研發(fā)過(guò)程,，成本是個(gè)天文數(shù)字,，如果沒有專利保護(hù)，仿制藥就會(huì)扼殺了大藥廠的創(chuàng)新動(dòng)機(jī),，扼殺了大藥廠的經(jīng)濟(jì)利益,，不利于新藥的研發(fā)，最終的結(jié)果是大家都沒有新藥可用,，帶來(lái)的惡性循環(huán)就是仿制藥都沒有可以參考的原藥來(lái)仿,。所以，藥廠的要求,，從理論創(chuàng)新及專利理論上看,，無(wú)可厚非。然而,，在保護(hù)創(chuàng)新與貧窮者的生存之間的矛盾背后,，是巨大的倫理困境。

電影里面所描述的癌癥為慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic Myelocytic Leukemia，CML）,，它是一種源于多功能性造血干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移的克隆疾病,。慢性粒細(xì)胞白血病是一種相對(duì)少見的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.3%,，占成人白血病的20%,。慢性粒細(xì)胞白血病可以發(fā)生于任何年齡的人群，但以50歲以上的人群最常見,，平均發(fā)病年齡為65歲,，男性比女性更常見。

慢性粒細(xì)胞白血病進(jìn)展緩慢,，根據(jù)骨髓中白血病細(xì)胞的數(shù)量和癥狀的嚴(yán)重程度,，分為三個(gè)期：慢性期、加速期和急變期,。其中,，大約有90%病人診斷時(shí)為慢性期，每年約3%至4%慢性期進(jìn)展為急變期,，在急變期的生存中值為2-4個(gè)月（在加速期,、急變期階段，藥物治療通常已經(jīng)效果甚微了）,。

傳統(tǒng)的治療方法是應(yīng)用細(xì)胞毒藥,、干擾素和異基因造血干細(xì)胞移植,。傳統(tǒng)方法副作用大。造血干細(xì)胞移植是理論上唯一可以根治CML的方法,，不過(guò)手術(shù)復(fù)雜,，成功率低，費(fèi)用昂貴,，而且要有適合的捐贈(zèng)者,。

? 1960年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)大學(xué)的Peter Nowell和倫敦大學(xué)的David Hungerford首先發(fā)現(xiàn)大部分CML患者具有獲得性的染色體異常命名為費(fèi)城染色體（philadelphia chromosome,，ph）,。

? 1973年,，Rowley發(fā)現(xiàn)它是9號(hào)和22號(hào)染色體相互易位的結(jié)果,。

? 1983年，Grosveld等發(fā)現(xiàn)位于9號(hào)染色體的c-ABL癌基因移位至22號(hào)染色體的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)末端,，形成Ph染色體BCR-ABL融合基因,。

? 1986-1987年，David Baltimor和Owen witte證實(shí)了BCR-ABL基因表達(dá)的BCR-ABL蛋白并導(dǎo)致CML的發(fā)生,。

? 1990年,，加州大學(xué)研究人員證實(shí)BCR-ABL蛋白具有高度酪氨酸激酶活性導(dǎo)致CML。

? 1993年,，Zimmerman小組設(shè)計(jì)合成選擇性與BCR-ABL蛋白結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)的分子甲磺酸伊馬替尼,，商品名為格列衛(wèi)。

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）被認(rèn)為與費(fèi)城染色體密切相關(guān),，大約有90至95%的病人出現(xiàn)費(fèi)城染色體（或者是BCR-ABL融合），此時(shí)使用格列衛(wèi)進(jìn)行治療是有效的,，如果不是ph （或者是BCR-ABL融合）的CML,，則可能需要更換其他的治療方法。格列衛(wèi)通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于BCR-ABL融合蛋白,，使之因無(wú)ATP而失去磷酸來(lái)源,，無(wú)法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，達(dá)到切斷信號(hào)傳導(dǎo)的目的,。

格列衛(wèi)（Glivec）是商品名,，它的藥物名叫做伊馬替尼（Imatinib），是一種口服的靶向藥,，作用的靶點(diǎn)為：c-KIT,，PDGFR和ABL，它對(duì)慢粒性白血病與惡性胃腸道間質(zhì)瘤等致命疾病有良好的療效,，能有效延長(zhǎng)患者的生命,。

在CML中,，由于BCR-ABL酪氨酸激酶只存在于CML腫瘤細(xì)胞中，而不存在于正常細(xì)胞中,，所以格列衛(wèi)的工作原理,，可以被視為一種標(biāo)靶向的治療，針對(duì)一個(gè)靶子攻擊而不誤傷,，結(jié)果就是只有癌細(xì)胞通過(guò)格列衛(wèi)藥物而死亡,，不會(huì)損傷到正常細(xì)胞。格列衛(wèi)的這種治療方式,，是在癌癥治療中第一個(gè)真正意義上的靶向治療,，在用之前可以通過(guò)骨髓核型分析（染色體分析）確定患者是否為ph ，或者基因檢測(cè)/FISH方法確定患者是否為BCR-ABL融合,。

研究發(fā)現(xiàn)，癌癥是一種基因病,，癌癥的發(fā)病與基因異常有關(guān),。我認(rèn)為基因檢測(cè)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用方向主要有三個(gè)方面：1，腫瘤的超早期篩查,；2,，腫瘤的個(gè)性化用藥；3,，遺傳性腫瘤的篩查,。

癌癥的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,，癌癥發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分是中晚期,，臨床看到的也只是癌癥發(fā)生過(guò)程中的冰山一角。癌癥發(fā)生最開始是基因水平上變異,，然后進(jìn)化到細(xì)胞水平的變異,，最后是組織水平的變異。傳統(tǒng)的方法僅僅能夠在組織水平或者細(xì)胞變異的后期發(fā)現(xiàn)癌癥,，比如血清腫瘤標(biāo)志物,、B超、CT以及組織活檢等方法,。這時(shí)候更新的,、更加精準(zhǔn)的基因檢測(cè)方法可以幫助我們?cè)谠缙诘臅r(shí)候發(fā)現(xiàn)癌癥。腫瘤的超早期篩查非常有前景,，但是真正應(yīng)用到臨床還是有幾個(gè)方面的問題需要克服：

1,，在腫瘤早期的時(shí)候，ctDNA在血液中的豐度非常低,，腫瘤中晚期的時(shí)候能在血液里達(dá)到百分之幾或者是千分之幾以上的水平,，但早期的時(shí)候可能是低至萬(wàn)分之一,。如何真正地利用現(xiàn)在的二代高通量測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)突變的檢測(cè)？這是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)和問題,。

2,，我們?nèi)绾谓⑵疬@些ctDNA突變和腫瘤之間的關(guān)系？只檢測(cè)到ctDNA突變還不夠,，我必須要知道它是哪種腫瘤,，或者它是否真的是腫瘤？

3,，要實(shí)現(xiàn)從ctDNA檢測(cè)到器官的溯源,。在早期階段，還沒有任何傳統(tǒng)辦法確定是否有腫瘤,，這個(gè)時(shí)候,，液體活檢是否可以判定它是來(lái)自于哪一個(gè)器官，接下來(lái)要如何精準(zhǔn)的預(yù)防或者是干預(yù),？

腫瘤的超早期篩查必定是基因檢測(cè)的一個(gè)發(fā)展方向,，其市場(chǎng)也是非常廣闊的,，但是應(yīng)用到臨床還需要假以時(shí)日,。

靶向藥物顧名思義是針對(duì)特定靶點(diǎn)的藥物,。這類藥物的特點(diǎn)是，療效顯著,，副作用較小,，對(duì)人群具有高度選擇性,。靶向藥物并不是對(duì)所有腫瘤患者都有療效，臨床結(jié)果顯示：不經(jīng)篩選的使用靶向藥物,，藥物平均有效率僅為30%-40%,，靶向藥物的療效與基因突變狀態(tài)是密切相關(guān)的。通過(guò)特定的基因檢測(cè)篩選最有可能獲益的人群,，即是靶向用藥的伴隨診斷,。這種伴隨診斷經(jīng)常與藥物研發(fā)共同開發(fā)出來(lái)，有充足的臨床數(shù)據(jù),，技術(shù)層面和解讀層面都比較成熟,。但是并不是所有的靶向/免疫藥物都需要基因檢測(cè)的（這在前面的靶向用藥系列已經(jīng)強(qiáng)調(diào)過(guò)很多次）。

腫瘤個(gè)性化用藥基因檢測(cè)現(xiàn)在比較火的是液體活檢技術(shù),，液態(tài)活檢簡(jiǎn)言之即是對(duì)病人抽一管血便可進(jìn)行基因檢測(cè),，對(duì)于實(shí)體腫瘤的用藥指導(dǎo)、復(fù)發(fā)監(jiān)控,、預(yù)后判斷等的重要性已經(jīng)日趨明朗,。癌癥病人血液中會(huì)存在少量游離的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,，ctDNA），因此可通過(guò)ctDNA的檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)并提供患者的個(gè)體化診療方案,，此外：

1,，大部分晚期癌癥患者無(wú)法獲取腫瘤組織，因此血漿是獲得個(gè)體化治療信息的樣本的一個(gè)有效途徑,；

2,，液體活檢是一種無(wú)創(chuàng)的基因檢測(cè)方法，而且可以隨時(shí)取樣,，取樣簡(jiǎn)潔便易,；

3，液體活檢可以很好的避免腫瘤的異質(zhì)性及手術(shù)或穿刺導(dǎo)致的時(shí)空異質(zhì)性,；

4,，取樣便捷，適合進(jìn)行療效及復(fù)發(fā)的監(jiān)控,，包括預(yù)后的判斷,。

腫瘤的發(fā)生,，是遺傳因素,，環(huán)境因素和生活習(xí)慣共同作用的結(jié)果，遺傳性腫瘤具有多發(fā)性的特點(diǎn),，不少基因突變與多種遺傳性腫瘤相關(guān),。

相關(guān)研究證實(shí)，這些突變會(huì)在家族中遺傳,，攜帶某些腫瘤相關(guān)基因變異的人群,，先天患癌的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高，在相同的生活環(huán)境下,，更容易患癌,。 基因檢測(cè)可對(duì)這些腫瘤相關(guān)的基因變異的攜帶情況進(jìn)行檢測(cè)，可以預(yù)測(cè)相應(yīng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，預(yù)防腫瘤的發(fā)生,。

遺傳性腫瘤基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)家族性易感基因，做到零級(jí)預(yù)防,，做到不發(fā)生或延緩臨床前期癥狀的出現(xiàn),。某些明顯有家族性相關(guān)的腫瘤比如乳腺癌、結(jié)直腸癌等都是可以基因檢測(cè),，有較大指導(dǎo)意義,。但是還有很多腫瘤沒有具體的易感基因具體信息，能做基因檢測(cè)的都是鳳毛麟角,。 遺傳性腫瘤基因檢測(cè)的核心在于數(shù)據(jù)解讀,。檢出有什么變異是不直接產(chǎn)生意義的,，變異與疾病的關(guān)系才是核心，而這些數(shù)據(jù)只能通過(guò)整合已有數(shù)據(jù)庫(kù),，不斷積累新的數(shù)據(jù)（有些變異分析可推測(cè)如何影響蛋白功能,，但仍需實(shí)例驗(yàn)證）。變異與疾病的關(guān)系越明確,、越精確,，對(duì)受檢者來(lái)說(shuō)就越有價(jià)值。

與陸勇案的案情幾乎相同的是山西運(yùn)城的石某銷售假藥案，該案被告人石某也是慢粒性白血病患者,，同樣是居間幫助其他患者向一家印度制藥公司購(gòu)買格列衛(wèi),，不同的只是，他平均每瓶加價(jià)200元左右,，收取了居間的費(fèi)用,。最終，石某被認(rèn)定構(gòu)成銷售假藥罪,，判處有期徒刑二年,，違法所得41萬(wàn)元也全部予以追繳。

另外,，在江蘇射陽(yáng)的杜某,、徐某甲銷售假藥案中，被追究刑事責(zé)任的徐某甲是鹽城某醫(yī)院某科的主任,，他在病患有用藥需求時(shí)，向杜某購(gòu)入仿制藥易瑞沙,，每瓶加價(jià)300-400元后交給病患使用,，所得的差價(jià)用于科室的開支。徐某甲也被認(rèn)定構(gòu)成銷售假藥罪,，只是免于刑事處罰,。

陸勇的案例只是個(gè)案，千萬(wàn)不要以身試法：

? 陸勇本人便是一個(gè)慢粒白血病患者,；

? 陸勇是在自己服用印度賽諾公司的藥品有效之后,，才向病友介紹并提供藥品買賣方面的信息；

? 陸勇為病友購(gòu)買藥品提供的幫助是無(wú)償?shù)?，未收取任何費(fèi)用,；

? 陸勇提供中介幫助的買藥者全部是白血病患者，沒有任何為營(yíng)利而從事銷售或中介等經(jīng)營(yíng)藥品的人員,；

? 經(jīng)陸勇幫助而購(gòu)得的仿制藥,，客觀上不僅沒有危及他人身體健康,，反而有利于延緩患者的病情。

? 在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)合法的抗癌藥品極其昂貴的情形下,，陸勇的行為客觀上惠及大量的病患,，大大減輕后者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如果承認(rèn)刑事制裁具有社會(huì)倫理譴責(zé)的色彩,，則對(duì)陸勇定罪處罰勢(shì)必影響國(guó)民對(duì)刑法的規(guī)范認(rèn)同,。毫無(wú)疑問，普通的國(guó)民不應(yīng)該被置于這樣的境地：要么犯罪,，要么傾家蕩產(chǎn)或者失去生命,。

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