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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 過(guò)去40年來(lái),，非酒精性脂肪肝病（NAFLD,，俗稱“脂肪肝”）已經(jīng)成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病,，中國(guó)人群中NAFLD患病率也高于25%。盡管NAFLD起病隱匿,，但最終可能發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌,。在NAFLD患者中識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)最高的人群是一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，而認(rèn)識(shí)到疾病進(jìn)展的多樣性及其影響因素,，也有助于更好指導(dǎo)患者的診療,。近日,，《柳葉刀》發(fā)表NAFLD綜述文章，詳述了NAFLD的流行病學(xué),、疾病自然史,、以及現(xiàn)有診療手段和管理理念的最新發(fā)展。在今天的內(nèi)容中,，我們結(jié)合這篇綜述,，重點(diǎn)介紹NAFLD在各階段的發(fā)展和疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，以及部分診療要點(diǎn),。
截圖來(lái)源：The Lancet 綜述指出,，NAFLD的主要病因是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，這會(huì)導(dǎo)致異常脂肪積累,。在這種情況下會(huì)形成促胰島素抵抗的促炎狀態(tài),，進(jìn)而導(dǎo)致異常脂解作用，新脂質(zhì)生成不斷增加,，而脂肪酸向肝臟的傳遞并未減慢,，久而久之，肝臟代謝能力將不堪重負(fù),。脂質(zhì)代謝失衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激,、炎癥小體激活和凋亡細(xì)胞死亡，以及隨后的炎癥刺激,、組織再生和纖維生成,。NAFLD的致病機(jī)制受到多種代謝，遺傳和微生物組相關(guān)因素的影響,。比如遺傳差異可影響約20%-70%的疾病風(fēng)險(xiǎn),，PNPLA3基因是與NAFLD易感性相關(guān)的最明確遺傳變異。這些遺傳變異也可能還會(huì)影響NAFLD的疾病,，如冠狀動(dòng)脈疾病,、肥胖。還有研究表明,，NAFLD患者的腸道菌群組成發(fā)生變化,。病情惡化普遍多快、風(fēng)險(xiǎn)多高,？ 需要明確的是,，NAFLD包括一系列疾病過(guò)程：從非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL），可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,，逐漸引起肝纖維化,，最終可能發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌,。
▲NAFLD的疾病譜：NAFL – NASH - 代償期肝硬化 - 失代償期肝硬化,。NASH和肝硬化可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌,。*纖維化消退。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）配對(duì)肝活檢樣本的研究為疾病進(jìn)展率提供了重要數(shù)據(jù),。盡管在NAFL或NASH階段都可能發(fā)生纖維化,，但在NASH患者中纖維化進(jìn)展的速度更快，這很可能是由壞死性炎癥（necroinflammation）驅(qū)動(dòng)的,。對(duì)配對(duì)肝活檢樣本研究的Meta分析表明,，對(duì)于NASH患者，平均7.1年纖維化分期會(huì)加重一個(gè)等級(jí)（從0期[無(wú)纖維化]逐漸發(fā)展到4期[肝硬化]）,；而對(duì)于NAFL患者,，纖維化分期每加重一步平均需要14.3年。NAFLD的自然發(fā)展過(guò)程是可逆的,，從NAFL到NASH到代償期肝硬化的這三個(gè)疾病階段,，以及纖維化進(jìn)展程度，都可以發(fā)生雙向變化,。盡管如此,，纖維化，尤其是晚期纖維化（3-4期）,，將是肝臟相關(guān)結(jié)局惡化和總死亡率升高的關(guān)鍵預(yù)后指標(biāo),。一項(xiàng)包含4428例NAFLD患者的薈萃分析顯示，4期纖維化（肝硬化）患者的全因死亡率是無(wú)纖維化患者的3.42倍,，肝臟相關(guān)死亡率是前者11.13倍,。從代償期肝硬化發(fā)展為失代償期疾病（例如出現(xiàn)腹水、肝性腦病或胃食管靜脈曲張破裂出血）,，并伴有門脈高壓或肝功能衰竭,，這一進(jìn)展過(guò)程的年發(fā)生率約為3%-4%。肝硬化也是肝細(xì)胞癌發(fā)展的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素,。NASH肝硬化患者每年肝細(xì)胞癌發(fā)病率為10.6例/1000人-年,。而在沒(méi)有肝硬化的情況下，肝細(xì)胞癌的總體風(fēng)險(xiǎn)非常低,，發(fā)生率為0.08例/1000人-年,。需要注意的是，NAFLD患者在幾十年后,、甚至肝硬化發(fā)展之后才得到診斷并不少見(jiàn)。除非患者有門脈高壓的證據(jù)（例如脾腫大和血小板減少癥）或出現(xiàn)肝相關(guān)并發(fā)癥,，否則通常難以識(shí)別出NAFLD,。此外，NASH和纖維化通常有著共同的發(fā)展趨勢(shì),，但在肝硬化階段,，脂肪變性或HASH特有的特征將不再明顯,。因此，大多數(shù)隱源性肝硬化（指原因不明的肝硬化）患者,，如果合并有代謝疾病,、又無(wú)其他已知肝病的，可能實(shí)際也患有NASH,，只是臨床特征不再明顯,。由于患病率高，NAFLD已經(jīng)成為終末期肝病的第二大主要原因,。在美國(guó)等待肝移植的成年人中,，NAFLD也是第二大最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌病因。在歐洲,，NAFLD現(xiàn)在占每年移植病因的8.4%,。疾病自然史和模型研究同樣表明，由于NAFLD而患有晚期肝病和肝細(xì)胞癌等不良結(jié)局,，不僅患者總數(shù)在增加,，NAFLD這一病因在所有這些疾病中的占比也在增加。在大多數(shù)患者中,，肝臟疾病是穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展的,，不會(huì)很快導(dǎo)致肝硬化或肝臟相關(guān)死亡。然而,，一小部分患者會(huì)發(fā)展為晚期肝纖維化,，并有可能發(fā)展為晚期肝病和肝細(xì)胞癌。不同患者的疾病進(jìn)展速度和臨床結(jié)局各不相同,，這可能是由于驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)展的因素不同,。比如，合并疾病會(huì)加速病情進(jìn)展,。文章特別指出,，2型糖尿病與晚期纖維化、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥和肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上有關(guān),。肥胖（BMI > 30 kg/m2）,，血脂異常（HDL-C偏低、甘油三酯偏高）和高血壓,，也與嚴(yán)重肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),，盡管影響程度小于2型糖尿病。此外,，胰島素抵抗,、垂體機(jī)能減退也是危險(xiǎn)因素。60歲以上NAFLD患者也比年輕患者患晚期纖維化的風(fēng)險(xiǎn)更高,。從生活習(xí)慣來(lái)看,，攝入果糖,、膽固醇、酒精也會(huì)促進(jìn)疾病進(jìn)展,，鍛煉和咖啡則有保護(hù)作用,。此外，一些基因也會(huì)影響疾病發(fā)展,，PNPLA3基因與NAFLD嚴(yán)重程度,、肝細(xì)胞癌的發(fā)展以及死亡率有關(guān)。盡管NAFLD患者面臨著進(jìn)行性肝病的風(fēng)險(xiǎn),，但值得注意的另一點(diǎn)是,，NAFLD患者的主要死亡原因是心血管疾病，其次是肝外惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌或乳腺癌）,。盡管目前尚不清楚NAFLD在多大程度上直接影響心血管疾病的發(fā)展,，但NAFLD和心血管疾病共有一些心臟代謝危險(xiǎn)因素，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致死亡,。比如,，NAFLD與某些代謝疾病（尤其是2型糖尿病和高血壓）之間存在雙向關(guān)聯(lián),。與普通人群相比,，NAFLD患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高1.9倍，特別是肝癌,、胃腸道腫瘤和子宮癌,。其背后的生物學(xué)機(jī)制，可能NAFLD與內(nèi)臟肥胖和慢性低度炎癥存在關(guān)聯(lián),。合適的評(píng)估有助于更好管理患者風(fēng)險(xiǎn),。目前，臨床最常用腹部超聲檢查來(lái)診斷NAFLD,，但腹部超聲對(duì)輕度脂肪變性敏感性較低,，晚期纖維化也會(huì)影響觀察所見(jiàn)。通常,，肝活檢是組織學(xué)檢查脂肪變性,、炎癥、肝纖維化程度并診斷NASH的“金標(biāo)準(zhǔn)”,，但因其有創(chuàng),，并不適合廣泛應(yīng)用。纖維化評(píng)分模型：NAFLD纖維化評(píng)分（NFS）,，F(xiàn)ibrosis-4（FIB-4）指數(shù)等,。 血液生物標(biāo)志物：增強(qiáng)型肝纖維化（ELF）評(píng)分已在多項(xiàng)橫截面研究和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，Pro-C3也已用于早期臨床試驗(yàn)。 基于超聲的彈性成像來(lái)評(píng)估肝硬度：瞬時(shí)彈性成像已得到廣泛評(píng)估和應(yīng)用,。 綜合評(píng)分：FAST評(píng)分和NIS4模型。
在診療方面,，目前尚無(wú)獲批的NASH治療方法,，文章強(qiáng)調(diào)，NASH的管理應(yīng)采用整體方法,，力求將心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降至最低,，并減少脂肪變性和全身性炎癥的危險(xiǎn)因素。在基礎(chǔ)代謝疾病控制的同時(shí),，健康生活方式和減輕體重對(duì)于預(yù)防和治療NAFLD至關(guān)重要,。體重減輕超過(guò)5%–7%，可以減少肝臟脂肪含量,、減輕脂肪性肝炎,；體重減輕超過(guò)10%時(shí)，大部分人甚至都可以減少纖維化,，無(wú)論采用何種減肥方法,。而且，體重減輕還可改善NAFLD及其所有相關(guān)的心臟代謝合并疾病,，從而有助于預(yù)防心血管和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),。而對(duì)于未患病人群，改善飲食,、堅(jiān)持鍛煉同樣能夠降低NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn),，即便在高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人群中也是如此。
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