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房顫一直是我國常見的一類心血管疾病,，能夠明顯增加卒中風險,，相關卒中較非房顫患者，致殘率,、死亡率,、復發(fā)率更高，可達非房顫患者的5-7倍,，且導致近20%的致死率及60%的致殘率,。雖然近年來在中國，卒中高危房顫患者抗凝治療率已大幅上升,，但值得注意的是,，房顫患者也與普通人一樣，可能發(fā)生某些意外事件,，需要緊急手術,。而一旦房顫患者發(fā)生意外，“如何能夠快速進行救治”便成了房顫患者逆轉危機的關鍵,。作為維生素K拮抗劑,，華法林的抗凝效益和安全性取決于抗凝治療的強度和穩(wěn)定性,。但華法林的治療窗口非常窄，還受種族差異,、食物,、藥物等因素影響，若不頻繁監(jiān)測國際標準化比值（INR）水平和不斷調整劑量,，便無法有效預防卒中事件且不明顯增加出血風險，其依從性也因此普遍較差,。所以相比華法林,，新型口服抗凝藥物（NOAC）憑借穩(wěn)定可預測的抗凝效果、治療窗寬,、起效迅速,，且無食物相互作用、應用過程中勿需常規(guī)監(jiān)測凝血功能等優(yōu)勢,，成為了房顫抗凝的“新寵”,。2009年的RE-LY[1]研究，也為醫(yī)護人員和患者驗證了這條新的道路,。RE-LY研究證明：達比加群,，在每日2次口服150 mg后較華法林顯著降低卒中/體循環(huán)栓塞發(fā)生風險達35％，出血風險與控制良好的華法林相當,；每日2次口服達比加群110 mg在卒中和體循環(huán)栓塞風險上并不劣于華法林,，但顯著降低大出血的發(fā)生率。兩種劑量的達比加群都比華法林明顯減少出血性卒中發(fā)生風險,。此外,，2019年1月發(fā)表在《美國醫(yī)學雜志》上的一項獨立回顧性比較研究結果表明[2]，達比加群與華法林相比具有更有利的風險獲益比,。該項回顧性,、傾向性配對研究甚至獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的資助。對血栓栓塞性卒中,、顱內出血、顱內大出血和全因死亡率的影響研究結果顯示,，達比加群（84%患者按150 mg bid方案接受治療,，16%患者按75 mg bid方案*接受治療）治療與華法林相比，降低了缺血性腦卒中（HR=0.80,，95%CI：0.67~0.96）,、顱內出血（HR=0.34，95%CI：0.26~0.46）和死亡（HR=0.86,，95%CI：0.77~0.96）的風險,。在大出血方面，未發(fā)現(xiàn)差異（HR=0.97，95%CI：0.88~1.07）,。（*注：該研究中,，治療方案所用的達比加群75mg bid劑量僅在美國獲批。）這一系列研究數(shù)據(jù)為NOAC在房顫抗凝患者中的運用提供了強有力的支持,。更重要的是,，達比加群作為NOAC的代表，除了已被大量實驗以及真實世界數(shù)據(jù)證實了其有效性,、安全性外,，更具備獨有的優(yōu)勢。因為它是截至目前,，在中國唯一擁有已經上市的特異性逆轉劑的NOAC,。雖然以達比加群為代表的NOAC成為“新寵”,，但值得注意的是，房顫患者和常人一樣,，也可能出現(xiàn)外傷,、車禍以及需要進行急診手術的情況，在此非常時刻,，NOAC原有的抗凝裨益會無奈地變成凝血功能障礙,，導致出血加重、延誤手術時機,。ARISTOTLE研究中就發(fā)現(xiàn),，有4.6%的患者在過去1年內有跌倒病史[3]；在ENGAGE AF-TIMI 48研究中,，有4.3%的患者處于跌倒風險增加的狀態(tài),，他們跌倒骨折的年發(fā)生率為4.67%[4]；在RE-LY研究中,，則有2.0%的房顫患者需要進行緊急手術和操作[5],。為了讓患者能夠及時接受手術、得到治療,，此時就需要快速逆轉NOAC的抗凝作用,。目前在中國,，達比加群是唯一擁有已在國內上市的特異性逆轉劑的NOAC。也有多部權威指南已開始推薦達比加群的特異性逆轉劑——依達賽珠單抗用于服用達比加群的房顫患者逆轉抗凝作用,。《2018心房顫動治療指南》推薦,，當口服NOAC的患者發(fā)生嚴重大出血事件時,，給予特異性拮抗劑逆轉NOAC的抗凝作用。 同時,，《2019 AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南》對依達賽珠單抗作出Ⅰ級推薦,，認為當患者發(fā)生危及生命的出血或緊急情況時，可使用依達賽珠單抗逆轉達比加群的抗凝效果,。《2019 ESO急性ICH口服抗凝劑逆轉指南》也提出,，當成年患者使用達比加群期間發(fā)生顱內出血，推薦使用依達賽珠單抗逆轉達比加群的抗凝效果,。依達賽珠單抗是一種單克隆人源化Fab片段，沒有內源性靶點,，因而無內在的促凝和抗凝活性,；其與達比加群親和力比達比加群對凝血酶親和力高350倍,，能夠1:1特異性拮抗達比加群,，且對肝素或其它抗凝藥物無逆轉作用；同時能夠立刻起效,，快速逆轉達比加群的抗凝作用,；與達比加群結合后的復合物也可被迅速清除。依達賽珠單抗的這些特點使得選用達比加群的患者有了雙重保障,。依達賽珠單抗經過多項臨床試驗以及臨床實踐證明,，通過靜脈給藥，可快速,、有效,、持續(xù)地逆轉達比加群的抗凝作用。RE-VERSE AD[6]研究對來自39個國家,、173個中心的503例使用達比加群治療的患者發(fā)生無法控制的出血或需要急診手術時進行了依達賽珠單抗的逆轉評估,。其結果表明：注射依達賽珠單抗后數(shù)分鐘內，患者凝血指標即可恢復正常,，且24小時內均可持續(xù)逆轉達比加群的抗凝活性,。 在給藥后4小時內，無論腎功能受損程度輕重,，98%的患者凝血功能得到100%完全逆轉,，且出血停止時間和使用正常止血程序相似。其中顱外出血患者2.5小時內停止出血,，對于需要進行急診手術或操作的患者,，使用逆轉劑1.6小時后可開始手術操作，大部分患者在術中的止血功能正常,，且操作后可迅速重新開始抗凝治療,。對RE-VERSE AD研究中137例因發(fā)生無法控制的胃腸道出血而需使用達比加群特異性逆轉劑的患者進行亞組分析,，84%患者為主要或危及生命的出血，出血部位包括上消化道（35.0%）,、下消化道（31.4%）,、上下均有或部位未知（33.6%）。亞組分析結果顯示,，依達賽珠單抗在發(fā)生胃腸道出血的患者中,，不論患者消化道出血部位在哪，都能快速,、持續(xù)的實現(xiàn)達比加群抗凝活性的完全逆轉,。目前在中國，依達賽珠單抗已應用于NOAC患者緊急情況不可控的出血（如心包填塞）救治,、左心耳血栓及介入相關出血治療,、急性腦卒中急救、心臟移植等緊急手術中,。這道達比加群背后的保障為醫(yī)生和患者帶來了更多的信心和希望,。參考文獻：
[1] Circulation. 2013 Jul 16;128(3):237-43. [2] Graham DJ， Baro E,， Zhang R,， et al. Comparative stroke， bleeding,， and mortality risks in older Medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. Am J Med,， 2019. [3] Rao MP, et al. Am J Med. 2018 Mar;131(3):269-275.e2; [4] Steffel J, et al. J Am Coll Cardiol. 2016 Sep 13;68(11):1169-1178; [5] Douketis JD, et al. Thromb Res. 2016; 139: 77-81. [6] Pollack et al. N Engl J Med. 2017
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