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本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2020年2期185-189頁 DOI：10.19538/j.fk2020020122 作者：張展，劉朝暉 基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81771530） 作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科,，北京 100026 通訊作者：劉朝暉,，電子信箱：[email protected] 女性下生殖道中存在多種微生物，有細(xì)菌（需氧菌及厭氧菌等）,、真菌（假絲酵母菌）,、支原體、滴蟲,、衣原體,、病毒、螺旋體等,。陰道微生物菌群種類繁多,，相互共生和拮抗，受到體內(nèi)外各種因素的影響,，與機(jī)體內(nèi)分泌,、局部解剖及免疫系統(tǒng)共同參與形成復(fù)雜的微生態(tài)體系。根據(jù)病原體的不同,，陰道感染性疾病可分為10余種,。其中，細(xì)菌性陰道?。╞acterial vaginosis,，BV）、滴蟲陰道炎（trichomonal vaginitis,，TV）,、外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal candidiasis,，VVC）和需氧性陰道炎（aerobic vaginitis,，AV）較為常見?；旌闲躁幍姥祝╩ixed vaginitis）是由兩種或兩種以上的致病微生物導(dǎo)致的陰道炎癥,。混合性陰道炎的微生態(tài)特點(diǎn)研究相對(duì)較少,。近10年尤其是近5年來混合性陰道炎逐漸被婦科感染醫(yī)師重視,，但目前國內(nèi)外仍然沒有出臺(tái)針對(duì)混合性陰道炎的診療共識(shí)及指南性文獻(xiàn),。混合性陰道炎患者陰道微生態(tài)平衡嚴(yán)重破壞,，微生態(tài)表現(xiàn)更加復(fù)雜多樣化,，較單一陰道感染診治更加困難，若混合感染未得到及時(shí)診治,，易導(dǎo)致治療失敗和感染反復(fù)發(fā)作,。陰道炎癥的復(fù)發(fā)也帶來很高的經(jīng)濟(jì)損失。2018年Lancet文獻(xiàn)報(bào)道,，在高收入國家,，因VVC復(fù)發(fā)導(dǎo)致的生產(chǎn)力喪失可帶來每年高達(dá)14.39億美元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。因此,，對(duì)混合性陰道炎及陰道微生態(tài)的全面正確認(rèn)識(shí)，有助于陰道炎癥正確診斷和合理治療,，對(duì)防止混合感染的復(fù)發(fā),，改善女性陰道微生態(tài)健康等有重要意義。混合性陰道炎在臨床上較為常見,，在陰道感染性疾病中占較大比重,，并且近年來有上升的趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道混合性陰道炎的發(fā)病率和類型不一,，除了與作者觀察的病原體種類不盡相同有關(guān)外,，還與下列因素有關(guān)：不同地區(qū)、種族人群中病原體的暴露率不同,，且不同患者對(duì)同一癥狀的認(rèn)識(shí)存在較大差異,；不同研究單位實(shí)驗(yàn)技術(shù)、設(shè)備,、研究人員的水平存在一定的差異,；陰道混合感染的診斷目前缺乏統(tǒng)一明確的標(biāo)準(zhǔn)，一些研究并未遵照陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)陰道炎癥進(jìn)行診斷,，一些陰道炎癥因不符合現(xiàn)有的任何診斷標(biāo)準(zhǔn)而無法歸類,，部分臨床醫(yī)生缺乏對(duì)混合感染的認(rèn)識(shí)，僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)決定做某種病原體的檢查,，常導(dǎo)致混合感染的病原體遺漏,。早在2001年國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，混合性陰道炎患病率高達(dá)56.8%,，其中BV+TV最常見（37.8%）,，其次為BV+VVC（14.9%）及BV+VVC+TV（4.1%）。我國混合性陰道炎的流行病學(xué)研究主要集中在近10年尤其是5年內(nèi),，由于陰道炎患病存在種族及地域差異,，國內(nèi)的數(shù)據(jù)對(duì)我們有更大的學(xué)習(xí)價(jià)值,。表1列舉了近10年來國內(nèi)有代表性的混合性陰道炎流行病學(xué)數(shù)據(jù)，可見10年來我國各地區(qū)混合性陰道炎的患病率總體波動(dòng)在7.33%～41.87%,。表1中12項(xiàng)研究中有2項(xiàng)并未對(duì)混合性陰道炎進(jìn)行具體分型,，其余10項(xiàng)研究中高達(dá)5項(xiàng)提示混合性陰道炎中VVC+BV的患病率最高（20.95%～74.89%），另外5項(xiàng)研究均提示AV相關(guān)的混合感染發(fā)病率最高,，分別為AV+BV 3項(xiàng)（37.14%～55.34%）,，AV+VVC1項(xiàng)（50.91%），AV+TV 1項(xiàng)（29.71%）,。仔細(xì)觀察不難發(fā)現(xiàn),，VVC+BV患病率最高的5項(xiàng)研究中有4項(xiàng)并未涉及到AV，或許是相關(guān)研究者對(duì)AV了解較少診斷不確切將AV誤診為其他類型陰道炎所致,，因而其可信度值得商榷,。
同樣，國內(nèi)已經(jīng)有學(xué)者關(guān)注到了AV相關(guān)的陰道混合感染問題,。2014年來自西安的一項(xiàng)研究及2016年福建和重慶的研究突出強(qiáng)調(diào)了AV相關(guān)的混合感染,，研究分別納入125例及300例AV患者，其中的AV混合感染分別達(dá)95例（76.00%）及184例（61.33%）,，遠(yuǎn)高于單純AV感染數(shù),。具體各項(xiàng)混合感染率有所不同，見表2,。
國內(nèi)近10年來的流行病學(xué)數(shù)據(jù)告訴我們,，AV在混合性陰道炎的發(fā)生中起到不可忽視的作用。這可能與AV患者陰道pH明顯升高,，陰道酸性環(huán)境破壞以及AV相關(guān)的陰道黏膜炎癥較重,，有利于其他病原菌繁殖有關(guān)。簡而言之,，AV患者陰道微生態(tài)失衡更嚴(yán)重,，更易誘發(fā)混合感染。在關(guān)注各種陰道混合感染的同時(shí),，我們也需要關(guān)注女性外陰,、陰道及宮頸相關(guān)病原體的混合感染問題。如外陰單純皰疹病毒2型（herpes simplex virus-2,，HSV-2）,，宮頸沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，CT）,、淋病奈瑟菌（neisseria gonorrhoeae,，NG）、支原體（mycoplasma）及人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,，HPV）感染,。這些病原體感染可能和陰道炎癥同時(shí)存在,，且宮頸感染往往癥狀隱匿，極大增加了流行病學(xué)調(diào)查的復(fù)雜性,，也無形中增加了臨床醫(yī)師正確診斷規(guī)范治療混合感染的難度,。2 混合性陰道炎的微生態(tài)特點(diǎn) 混合性陰道炎的臨床特點(diǎn)：（1）癥狀不典型：陰道混合感染的患者，臨床主要表現(xiàn)為分泌物異常和（或）外陰瘙癢,。根據(jù)病原體不同,，分泌物的顏色、性狀,、氣味也不同,。北京大學(xué)第一醫(yī)院的調(diào)查資料顯示，陰道炎患者中,，單一感染與混合感染,，兩者在瘙癢、白帶增多,、黏膜充血,、分泌物異常方面比較,，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，而混合感染患者比單一感染患者更多地表現(xiàn)出陰道灼痛癥狀者增加、清潔度更差,、陰道pH值偏高,、乳酸桿菌減少。（2）混合感染比單純感染的治療時(shí)間長：研究顯示,，單純感染1個(gè)月的轉(zhuǎn)陰率76.1%（108/142）,，遠(yuǎn)大于混合感染的10%（10/98），混合感染的轉(zhuǎn)陰時(shí)間主要集中在2個(gè)月（49.0%,，48/98）甚至3個(gè)月（26.5%,，26/98）。（3）混合感染比單純感染易復(fù)發(fā)：有研究指出,，混合感染復(fù)發(fā)率為8.2%（8/98）,，遠(yuǎn)大于單純組的1.4%（2/142）。宋和存等對(duì)7595例外陰陰道炎病例中單純BV,、單純VVC和BV+VVC混合感染治療后復(fù)發(fā)率的研究顯示,，BV+VVC混合感染的復(fù)發(fā)率（48.56%）顯著高于單純BV和單純VVC（4.07% vs. 7.89%）。（4）混合感染患者陰道微生態(tài)失衡更嚴(yán)重：混合感染者陰道微生態(tài)失衡不僅體現(xiàn)在菌群密集度,、多樣性,、陰道優(yōu)勢(shì)菌及菌群構(gòu)成的變化，同時(shí)體現(xiàn)在陰道pH,、各種酶學(xué)指標(biāo)及免疫因子的失調(diào),，嚴(yán)重者甚至造成陰道黏膜的完整性破壞,，使微生態(tài)修復(fù)難上加難。陰道微生態(tài)檢測已經(jīng)成為診斷各種陰道炎的最常用方法,。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)感染性疾病協(xié)作組推出的《陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》仍然作為混合性陰道炎診斷的規(guī)范性文件,。微生態(tài)檢測主要內(nèi)容包括形態(tài)學(xué)檢測（陰道分泌物涂片革蘭染色油鏡鏡檢或病原體培養(yǎng)）及功能學(xué)檢測（陰道微生物的代謝產(chǎn)物及酶的活性）。前者包括菌群密集度,、多樣性,、優(yōu)勢(shì)菌、病原微生物,、各炎癥疾病評(píng)分等,；后者通過化學(xué)方法檢測微生物的代謝產(chǎn)物及酶的活性；兩者互補(bǔ),，從而綜合評(píng)價(jià)陰道微生態(tài)狀況,。若形態(tài)學(xué)與功能學(xué)檢測結(jié)果不一致，以形態(tài)學(xué)檢測為主,。正常陰道微生態(tài)目前定義為：陰道菌群的密集度為Ⅱ～Ⅲ級(jí),、多樣性為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、優(yōu)勢(shì)菌為乳桿菌,、陰道pH值為3.8～4.5,、乳桿菌功能正常（H2O2分泌正常）、白細(xì)胞酯酶等陰性,。當(dāng)陰道菌群的密集度,、多樣性、優(yōu)勢(shì)菌,、陰道分泌物白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎性反應(yīng)指標(biāo),、pH值和乳桿菌功能任何1項(xiàng)出現(xiàn)異常，即診斷為微生態(tài)失調(diào)狀態(tài),。表3列舉了常見混合性陰道炎的微生態(tài)特點(diǎn),。 
陰道微生態(tài)檢測評(píng)價(jià)系統(tǒng)在診斷陰道炎癥方面有突出的優(yōu)勢(shì)：（1）采用形態(tài)學(xué)檢測和功能學(xué)檢測相結(jié)合。（2）不僅能夠診斷臨床常見類型的陰道感染,，而且還能夠?qū)δ壳芭R床上僅存在“外陰瘙癢,、白帶增多”等癥狀，而傳統(tǒng)陰道分泌物常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)特殊病原微生物的陰道感染患者進(jìn)行微生態(tài)評(píng)價(jià),，從而提高臨床診斷率,。（3）能夠一次性發(fā)現(xiàn)混合性陰道炎，從而指導(dǎo)臨床對(duì)因治療,。（4）在治療后的隨訪過程中,，重復(fù)進(jìn)行微生態(tài)檢測，可以直觀了解陰道菌群及其功能的恢復(fù)情況,，制訂下一步治療及隨訪方案,，這對(duì)幫助恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡十分有益,。混合性陰道炎的微生態(tài)診斷要點(diǎn)：（1）同時(shí)存在至少2種病原體。（2）2種病原體都造成異常的陰道局部環(huán)境,，引起相應(yīng)的癥狀和體征,，需要藥物治療。相比之下其他微生物檢測手段并不適合用于診斷混合性陰道炎,。如：分泌物培養(yǎng)法耗時(shí)長易污染,，且培養(yǎng)出的細(xì)菌可能并不是致病微生物，而是陰道內(nèi)定植菌群,；測序法本質(zhì)是核酸檢測,，但耗費(fèi)高，性價(jià)比低,，更符合科研需要,。陰道炎癥的治療需要同時(shí)兼顧患者及性伴教育、合理選擇并用藥,、恰當(dāng)時(shí)間的觀察隨訪及最終的陰道微生態(tài)環(huán)境恢復(fù),。治療目標(biāo)：采用綜合性用藥方案，殺滅致病菌,，同時(shí)保護(hù)陰道有益菌群,，增強(qiáng)其功能，終極目標(biāo)是恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡,。簡言之,，治療的同時(shí),，我們需要了解混合感染的多種病原體之間的相關(guān)性以及對(duì)抗菌藥物的反應(yīng)性,，避免治療中出現(xiàn)不同病原體之間“此消彼長”。如治療BV和TV混合感染時(shí),，2種病原體對(duì)硝基咪唑類藥物反應(yīng)一致,，選用藥物便可得心應(yīng)手。然而治療BV和VVC混合感染時(shí),，可能存在過度使用抗細(xì)菌藥物帶來的真菌滋長問題,，治療不當(dāng)會(huì)造成細(xì)菌和真菌此消彼長，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,。因此針對(duì)混合感染的病原體,，選擇合適的對(duì)應(yīng)抗生素，在殺菌或抑菌的同時(shí),，注意恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡,，才能最大限度減少疾病的反復(fù)。治療原則：對(duì)于混合感染的治療目前國內(nèi)外均無規(guī)范的治療及隨訪方案,，原則上參照每種單純性陰道炎的治療及隨訪,，根據(jù)不同病原體的組合而選用不同抗生素的聯(lián)合應(yīng)用：（1）2012年《外陰陰道假絲酵母菌?。╒VC）診治規(guī)范修訂稿》也指出，VVC易合并其他病原體感染,，常見的混合感染有VVC合并滴蟲性陰道炎,、細(xì)菌性陰道病等，應(yīng)選擇針對(duì)各種病原體感染的治療,。（2）AV混合感染的治療,，針對(duì)AV可能的病因可以采用下列藥物進(jìn)行局部和（或）全身治療：抗生素（針對(duì)感染）、類固醇激素（針對(duì)免疫炎性反應(yīng)）,、乳桿菌（針對(duì)恢復(fù)陰道微生態(tài)環(huán)境）,、雌激素（針對(duì)陰道萎縮）。（3）BV與性傳播性病原體的混合感染：因?yàn)锽V是性傳播疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素之一,，BV實(shí)際上代表了世界上最常見的陰道感染（約占育齡女性的1/3）,。BV的治療是性傳播疾病一級(jí)預(yù)防的重要措施之一。因此,，建議同時(shí)治療無癥狀的BV患者以及恢復(fù)育齡女性陰道微生物菌群以降低其他生殖道病原體的易感性,。特殊強(qiáng)調(diào)，在治療病原體感染的同時(shí),，應(yīng)注意患者宣傳教育,，同時(shí)可補(bǔ)充陰道益生菌制劑幫助恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡。治療順序：混合性感染根據(jù)引起癥狀的主要病原體的種類依次治療：（1）如伴有VVC及TV感染者先進(jìn)行抗真菌和滴蟲治療,，改善癥狀,，再治療其他病原體。（2）如VVC合并其他病原體感染可優(yōu)先抗真菌治療,，再治療其他病原體,。（3）混合感染的治療順序選擇問題仍需更多大樣本的臨床試驗(yàn)提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。常見混合感染的治療方案：（1）BV+VVC或TV+VVC：口服硝基咪唑類+局部抗真菌藥物,；局部聯(lián)合給藥（硝基咪唑類+抗真菌藥如克霉唑等）,；口服聯(lián)合給藥（硝基咪唑類+抗真菌藥物如氟康唑等）。（2）BV+TV：可選擇硝基咪唑類口服,，療程1周,，或者單次口服+陰道給藥。國外局部聯(lián)合治療方案如下：BV：甲硝唑（250～750mg）,、替硝唑,、克林霉素；TV：甲硝唑（500～750mg）,、替硝唑,；VVC：克霉唑、咪康唑（100～200mg）、制霉菌素或氟康唑,。（3）AV混合感染：AV+BV或AV+TV：口服硝基咪唑類+抗需氧菌藥物等,；AV+VVC：口服或局部抗真菌藥物+口服抗需氧菌藥物等。（4）混合性感染容易復(fù)發(fā),，增加治療難度：對(duì)于存在多次復(fù)發(fā)的BV女性,，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SOGC）臨床實(shí)踐指南建議BV治療的療程延長。對(duì)于VVC復(fù)發(fā)的治療,，中國VVC診治規(guī)范修訂稿推薦強(qiáng)化治療和鞏固治療,。推薦克霉唑陰道片1、4,、7d強(qiáng)化后半年內(nèi)定期鞏固的治療方案,，能夠顯著降低VVC復(fù)發(fā)率。（5）推薦對(duì)混合性陰道炎患者進(jìn)行治療后隨訪,，每次隨訪復(fù)查陰道微生態(tài)檢測,，根據(jù)檢測結(jié)果決定下一步治療方案，直至恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡,。治愈評(píng)判：治愈目前可定義為患者癥狀,、陽性體征和病原體均消失，而這一標(biāo)準(zhǔn)尚不全面,，還需陰道清潔度,、pH值及陰道菌群恢復(fù)正常。因此,，療效的評(píng)價(jià),，除了有效治療臨床癥狀同時(shí)殺滅病原體外，陰道微生態(tài)的恢復(fù)才更加關(guān)鍵,。治療難點(diǎn)及挑戰(zhàn)：（1）混合性陰道炎治療中的不足主要是檢測方法參差不齊,，診斷不全面，不能及時(shí)正確診斷陰道混合感染,，往往僅針對(duì)表現(xiàn)明顯的一種陰道炎的病原體進(jìn)行治療,，導(dǎo)致治療欠完善，炎癥反復(fù)發(fā)作,，治療失敗。JAMA一篇文章指出,，約30%的陰道炎患者甚至在完整綜合的評(píng)估后依然無法明確診斷,。診斷中尤其要重視微生態(tài)的檢查，通過對(duì)女性陰道菌群的描述,，微生態(tài)參數(shù)（pH等）和乳桿菌功能等的檢測,，可以幫助準(zhǔn)確診斷臨床常見的陰道炎癥。（2）對(duì)混合性陰道炎采用抗生素治療,，易引起耐藥菌株產(chǎn)生,，同時(shí)二重感染機(jī)會(huì)增加,，加大治療難度，延長了治療療程,。治療應(yīng)針對(duì)性用藥,，盡量減少不必要的抗菌藥物使用，以減少藥物毒副反應(yīng)同時(shí)防止耐藥率升高,。（3）療效不理想易復(fù)發(fā)的另一原因是治療中忽視了陰道微生態(tài)平衡的調(diào)整,，即便考慮到了陰道微生態(tài)，較單純感染相比微生態(tài)恢復(fù)也更加困難,。采用乳桿菌等微生態(tài)制劑,，與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，及時(shí)補(bǔ)充陰道中乳桿菌,，恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡,。這種聯(lián)合治療對(duì)鞏固療效及預(yù)防復(fù)發(fā)有著重要作用。有研究表明,，治療復(fù)發(fā)性VVC,，克霉唑與乳酸的混合制劑二次給藥的臨床治愈率和真菌學(xué)治愈率均高于其他克霉唑藥物。（4）混合性陰道炎的治療很難遵循統(tǒng)一且固定的模式,，治療需高度個(gè)體化,，對(duì)臨床醫(yī)生的要求極高。（5）目前國內(nèi)外均未制訂混合性陰道炎的診療規(guī)范性文件,，很多臨床醫(yī)生無據(jù)可循,，無據(jù)可依。綜上所述,，混合性陰道炎研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)雜亂不充分,，臨床癥狀體征多樣且不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查手段參差不齊,，診斷及治療尚無統(tǒng)一的規(guī)范,。在此我們呼吁婦科感染領(lǐng)域醫(yī)生，正確診斷陰道混合感染,，關(guān)注陰道微生態(tài)變化,，規(guī)范治療的同時(shí)注意恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)仍然任重道遠(yuǎn),。（參考文獻(xiàn)略）
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