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右美托咪定(dexmedetomidine,，DEX)是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動藥,，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮作用,。DEX于1999年首先被美國食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準用于成人重癥監(jiān)護的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛,，具有起效迅速、清除率快且不抑制呼吸,、安全性高等優(yōu)點,。2016年被意大利藥物管理局批準應(yīng)用于兒科,，其在兒科領(lǐng)域的使用開始增多[1]。我國于2009年開始應(yīng)用于臨床,，雖說明書上無兒童的用量推薦,，但實際上在國內(nèi)小兒麻醉界和PICU已廣泛使用。需強調(diào)國內(nèi)在兒科使用DEX是超說明書用藥,，需要經(jīng)本單位藥事管理委員會批準,，并遵循本單位關(guān)于超說明書用藥的相關(guān)管理規(guī)定。下面就DEX在兒科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用作一綜述,。 1 DEX的作用機制及藥理學特性 DEX通過與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2腎上腺素能受體結(jié)合產(chǎn)生藥理作用,。其與藍斑α2受體結(jié)合后,，抑制腺苷酸環(huán)化酶,，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度下降，抑制蛋白激酶A及其下游的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸化,，從而防止去甲腎上腺素的釋放,，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜,、抗焦慮作用[2]；與脊髓的α2受體結(jié)合,，使細胞超極化,，抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，減少突觸前膜P物質(zhì)和其他有害性肽類物質(zhì)的釋放,，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[3],；還可與交感神經(jīng)的α2受體結(jié)合，降低交感神經(jīng)活性,，使血漿兒茶酚胺濃度減低,，故而減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)，有利于血流動力學的穩(wěn)定[4],。 2 藥代動力學 DEX是一種蛋白結(jié)合率高的藥物,，血漿中94%的DEX與白蛋白、α1-糖蛋白結(jié)合,?？梢酝ㄟ^多種途徑給藥，如靜注,、肌注,、口服、舌下含服,、鼻黏膜滴注等,。靜脈給藥后，DEX的快速分布相的分布半衰期大約為6 min,，終末清除半衰期大約為2 h,；穩(wěn)態(tài)分布容積大約為118 L,，清除率大約為39 L/h。DEX具有顯著的肝臟首過消除作用,，口服生物利用度僅16%[5],。DEX的代謝主要是在肝臟經(jīng)過葡萄糖醛酸化和細胞色素P450(CYP2A6)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物，其中95%通過腎臟排出體外,，4%經(jīng)糞便排泄,。目前DEX藥代動力學在兒科患者中的研究較少，但大部分研究顯示,，兒童的DEX藥代動力學特征與成人相似[6],。 3 DEX的臨床應(yīng)用 3.1 臨床麻醉 3.1.1 術(shù)前用藥 多項研究證明，麻醉誘導前給予DEX可有效緩解術(shù)前焦慮,，并且相對于咪達唑侖,，DEX可以使患兒更容易與父母分離，提供更好的依從性,，并在麻醉誘導期間維持更為穩(wěn)定的血流動力學[7],。在一項前瞻性隨機雙盲對照研究中，Kumar等[8]比較了接受腹部手術(shù)的2～12歲兒童術(shù)前口服咪達唑侖(0.5 mg/kg)與DEX(1 μg/kg)滴鼻的效果,，以分離和誘導時的鎮(zhèn)靜分數(shù)作為主要評價指標,，結(jié)果表明DEX的鎮(zhèn)靜評分在分離和誘導上均優(yōu)于咪達唑侖(P<0.001)。 3.1.2 術(shù)中用藥 DEX獨特的優(yōu)勢是在鎮(zhèn)靜期間可被語言或刺激喚醒,，并且不會產(chǎn)生呼吸抑制,，因此特別適用于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和困難氣道患兒的手術(shù)管理。Sharma等[9]將DEX單獨用于接受腺樣體扁桃體切除術(shù)的兒童,，麻醉誘導前10 min以1 μg/kg輸注,，發(fā)現(xiàn)術(shù)中血流動力學穩(wěn)定，無任何與藥物相關(guān)的不良事件,。Cai等[10]將80例接受硬性支氣管鏡氣道異物取出術(shù)的兒童，根據(jù)麻醉方式的不同,，隨機分為自主通氣組(DEX 4 μg/kg和局部利多卡因3～5 mg/kg)和人工噴射通氣組(芬太尼2 μg/kg,、丙泊酚3.5 mg/kg和琥珀酰膽堿1 mg/kg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX可提供良好的麻醉狀態(tài),，足以順利完成硬性支氣管鏡檢查,。近年來，DEX在兒童心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用呈逐年上升趨勢,，發(fā)現(xiàn)DEX可減少其他麻醉藥用量,、減少術(shù)后并發(fā)癥、改善預后及降低術(shù)后病死率[11],。國內(nèi)專家共識推薦,，對1～6歲行心臟手術(shù)的兒童,，先予DEX負荷量0.5 μg/kg，靜脈輸注10 min,，繼以0.5 μg/(kg·h)維持,，能夠抑制應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動力學穩(wěn)定,，提供良好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果[12],。 3.1.3 術(shù)后用藥 因DEX具有一定的鎮(zhèn)痛作用，術(shù)后應(yīng)用還可減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量,，并能降低阿片類藥物麻醉后譫妄的發(fā)生率,。羅彬菱等[13]在先天性心臟病術(shù)后兒童中的研究表明，右美托咪定0.3～0.6 μg/(kg·h)用于術(shù)后鎮(zhèn)靜安全有效,，并減少了阿片類藥物的用量,。Jiang等[14]將187例先天性心臟病術(shù)后接受鎮(zhèn)靜的嬰幼兒隨機分為DEX組和咪達唑侖組，發(fā)現(xiàn)DEX組譫妄的發(fā)生率為18.2%,，顯著低于咪達唑侖組的32.0%,，且未發(fā)現(xiàn)明顯的心血管抑制及反跳作用。 3.2 PICU中的應(yīng)用 DEX是目前唯一兼具良好鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用的藥物,，能夠提供一種獨特的可喚醒鎮(zhèn)靜狀態(tài),，喚醒后能與醫(yī)務(wù)人員合作交流，并具有微弱的遺忘作用,，不抑制患者的自主呼吸,，臨床上普遍認為能較好符合ICU患者的鎮(zhèn)靜策略與目標，尤其是PICU中的機械通氣患者,。Zhang等[15]將57例接受硬性支氣管鏡檢查后需要機械通氣的兒童隨機分為兩組：DEX組[負荷劑量1 μg/kg,，維持劑量0.8 μg/(kg·h)]和瑞芬太尼-異丙酚組[分別為6～10 μg/(kg·h)，1～3 mg/(kg·h)],，結(jié)果顯示DEX組拔管成功率為96.7%,，而瑞芬太尼-異丙酚組為77.8%(OR 1.56，95%CI 0.78～1.98),，認為DEX可幫助患兒更好地耐受氣管導管和機械通氣,，縮短機械通氣時間，提高拔管成功率,。一項薈萃分析也顯示,，DEX可縮短先天性心臟病患者術(shù)后的機械通氣時間和PICU住院天數(shù)，并減少心律失常的發(fā)生[16],。 3.3 手術(shù)室外的鎮(zhèn)靜 手術(shù)室外需要鎮(zhèn)靜的情況見于影像學檢查,、胃腸鏡或纖維支氣管鏡檢查、口腔門診檢查或治療等,。目前常用的鎮(zhèn)靜藥物有水合氯醛,、咪達唑侖,、丙泊酚等，但這些藥物易發(fā)生呼吸抑制和鎮(zhèn)靜過度,。DEX對呼吸,、循環(huán)抑制作用小，鎮(zhèn)靜期間血流動力學穩(wěn)定,，應(yīng)用于手術(shù)室外的鎮(zhèn)靜時安全性更高,。Ghai等[17]將69例進行CT檢查的患兒，分別予DEX鼻內(nèi)給藥和咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX鎮(zhèn)靜組較咪達唑侖組可以獲得更滿意的圖像效果,。Goyal等[18]對46例2～12歲行上消化道內(nèi)鏡檢查的兒童，應(yīng)用DEX和氯胺酮聯(lián)合鎮(zhèn)靜,，發(fā)現(xiàn)89%的兒童可輕松完成檢查,，整個操作過程中患兒的心率、平均動脈壓和血氧飽和度等均無明顯波動,，且未出現(xiàn)需要氣道干預的病例,。因此，中國心胸血管麻醉學會推薦,，行無創(chuàng)或有創(chuàng)檢查時,，可單獨給予DEX，必要時聯(lián)合氯胺酮鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜,，可保障檢查順利完成[19],。 3.4 防治蘇醒期躁動(emergence agitation，EA) EA是指兒童在麻醉恢復過程中,，由于疼痛或其他不適(氣管導管或?qū)蚬艽碳?而出現(xiàn)哭鬧,、煩躁、定向力障礙的一種現(xiàn)象,。據(jù)報道,，EA的發(fā)生率為10%～80%，通常在給予有效鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛治療并待全身麻醉蘇醒后可得到緩解[20],。咪達唑侖,、瑞芬太尼、氯胺酮等均有被用來減少兒童EA的發(fā)生,，但DEX與上述藥物相比，具有更安全,、高效的特點,。一項納入5 909例、平均年齡為4.7歲的兒童薈萃分析顯示,，七氟醚聯(lián)合DEX,、咪達唑侖,、芬太尼或氯胺酮麻醉時，發(fā)生EA的OR值分別為0.18,、0.63,、0.19、0.21,，提示聯(lián)用DEX時發(fā)生麻醉后EA的風險最低[21]。但目前關(guān)于DEX預防EA的有效劑量范圍尚未達成共識,。 3.5 治療戒斷癥狀及術(shù)后寒戰(zhàn) 戒斷癥狀是指停止或減少麻醉藥物劑量時所出現(xiàn)的特殊心理癥候群,，表現(xiàn)為興奮,、失眠、流淚,、流涕,、嘔吐等,。可引起戒斷癥狀的藥物有很多,，如阿片類,、苯二氮卓類、大麻類,、可卡因等，臨床上以阿片類鎮(zhèn)痛藥最為常見,。隨著DEX在兒科的應(yīng)用不斷增多,，Vega等[22]發(fā)現(xiàn)，DEX可有效治療心臟移植患兒停用阿片類鎮(zhèn)痛藥引發(fā)的戒斷癥狀,，且藥物不良反應(yīng)少。DEX還可通過抑制血管收縮和降低寒戰(zhàn)閾值,，從而抑制術(shù)后的寒戰(zhàn),。Blaine Easley等[23]使用DEX(0.5 μg/kg)治療兒童全麻術(shù)后發(fā)生的寒戰(zhàn)，發(fā)現(xiàn)所有患兒均在4 min內(nèi)停止寒戰(zhàn),，且癥狀無反復，未發(fā)生不良反應(yīng)。 3.6 器官保護作用 DEX可激活膽堿能抗炎通路,，抑制單核巨噬細胞因子表達和小膠質(zhì)細胞炎性因子表達而發(fā)揮臟器保護作用[24],。Zhang等[25]在心肌缺血再灌注損傷的大鼠模型中,，發(fā)現(xiàn)靜注DEX可調(diào)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體介導的膽堿能抗炎途徑，抑制心臟高遷移率族蛋白box-1的表達,，從而減少心肌缺血再灌注損傷,。為探討DEX是否具有腦保護作用，Jiang等[26]進行了一項納入了879例缺血性腦損傷兒童的薈萃分析,，發(fā)現(xiàn)DEX可減少炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子-α,、白細胞介素-6和神經(jīng)內(nèi)分泌激素(皮質(zhì)醇,、葡萄糖等)的釋放，并能維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定,，減輕缺血性腦損傷,。DEX還具有一定的腎臟保護作用。Jo等[27]對29例行房(室)間隔修補術(shù)的患兒,，除DEX外,，術(shù)前術(shù)中均使用相同的麻醉藥物，發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用DEX的患兒圍手術(shù)期急性腎損傷的發(fā)生率明顯降低,。但關(guān)于DEX在兒童臟器保護方面的臨床研究尚少,，其作用有待進一步證實。 4 DEX的不良反應(yīng)及注意事項 DEX常見的不良反應(yīng)為高血壓、低血壓及心動過緩,，其不良反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量和輸注速度有關(guān),。由于DEX具有心臟負性變時、變傳導作用,，故對于嚴重房室傳導阻滯、心功能不全的患兒及與其他負性變時藥物(丙泊酚,、地高辛,、β腎上腺素能受體阻滯藥)合用時，應(yīng)慎重,。DEX與其他鎮(zhèn)靜或阿片類藥物有協(xié)同作用,，故合用時應(yīng)減量。另外,，DEX不能與濃縮紅細胞,、血漿在同一通道輸入，且不能與兩性霉素B,、地西泮配伍使用,。 綜上所述,，DEX作為一種新型α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜,、鎮(zhèn)痛,、抑制交感神經(jīng)活性、易喚醒且無呼吸抑制等作用,，可作為全身麻醉輔助用藥及PICU的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜,，其不良反應(yīng)少、安全性高,，值得在兒科推廣應(yīng)用,。目前，國內(nèi)兒科應(yīng)用DEX是超說明書用藥,，應(yīng)按本單位關(guān)于超說明書用藥的規(guī)定進行管理，以規(guī)避不必要的醫(yī)療風險,。期待今后有更多的兒科用藥經(jīng)驗和循證醫(yī)學證據(jù)予以分享,。 利益沖突 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻 [1] SperottoF，MondardiniMC,，VitaleF，et al.Prolonged sedation in critically ill children：is dexmedeto midine a safe option for younger age? 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