作者：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（黃鳳,、王善秋）

譫妄是術(shù)后及ICU患者常見的并發(fā)癥,，其不僅延長(zhǎng)患者ICU停留時(shí)間還妨礙患者恢復(fù)，增加患者住院費(fèi)用,，并與患者病死率增加密切相關(guān),。因此及時(shí)識(shí)別和治療譫妄對(duì)于降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,，降低醫(yī)療費(fèi)用，改善患者預(yù)后具有重要意義,。右美托咪定（dexmedetomidine,，Dex）是一種對(duì)α2受體具有高度選擇性的新型腎上腺素受體激動(dòng)劑，在譫妄的預(yù)防及治療中顯現(xiàn)出某些潛能,，因而受到許多學(xué)者的關(guān)注。本文旨在就Dex在術(shù)后及ICU患者譫妄的預(yù)防和治療中可能的機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述,。

譫妄是由于急性大腦功能障礙導(dǎo)致的一種紊亂的精神狀態(tài),，主要表現(xiàn)為記憶力、抽象思維,、定向力障礙,，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力減退、覺醒-睡眠周期紊亂和精神運(yùn)動(dòng)行為障礙等,，不同文獻(xiàn)報(bào)道的術(shù)后譫妄發(fā)病率為14.0%~36.8%,，60歲以上的手術(shù)患者中有10%~70%在術(shù)后發(fā)生不同程度的譫妄。近年來,，大量研究報(bào)道了Dex在降低譫妄的發(fā)生率,、嚴(yán)重程度，縮短譫妄持續(xù)時(shí)間中的作用,。這對(duì)于手術(shù)患者來說無疑是一個(gè)福音,，Dex也因其在譫妄治療中的有效性受到了廣泛關(guān)注。

1.機(jī)制

現(xiàn)有文獻(xiàn)多認(rèn)為,，譫妄的發(fā)生可能與年齡,、神經(jīng)細(xì)胞的炎癥、苯二氮類藥物,、阿片類藥物及抗膽堿能藥物的應(yīng)用等有關(guān),，其中年齡因素不可控，若是能減輕神經(jīng)細(xì)胞炎癥,，減少致病藥物的用量,，便可降低譫妄的發(fā)生率。Dex的抗炎作用已為我們所知,，另一方面其激活中樞α2受體,，抑制交感神經(jīng)活動(dòng)、阻止疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用,，這便可減少鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥物的用量,。Dex對(duì)譫妄的拮抗作用可能正來源于此。

1.1抗炎作用

目前有觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)炎癥可能在譫妄的發(fā)生中起重要作用,。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生,，在其受到刺激時(shí)可產(chǎn)生一種重要的促炎因子——單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,，MCP-1），Dex則可通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的α2受體抑制MCP-1的釋放,，從而達(dá)到抗炎的目的,，并且Dex的這一抗炎作用不會(huì)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞造成毒副作用。

神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生還與小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)：被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放一系列炎癥介質(zhì),，這些炎癥介質(zhì)可引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥,，若能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活或者抑制其內(nèi)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生或釋放也可減輕神經(jīng)炎癥，從而達(dá)到對(duì)譫妄的預(yù)防和治療,。研究表明,，10μg/L和100μg/L的Dex可顯著抑制大鼠離體小膠質(zhì)細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)（如一氧化氮、前列腺素E2,、IL-1b和腫瘤壞死因子等）的釋放和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶信使RNA的表達(dá),，從而產(chǎn)生抗炎作用。

膽堿能抗炎通路是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的機(jī)制之一,，該機(jī)制依賴于迷走神經(jīng),、乙酰膽堿及α7亞基煙堿乙酰膽堿受體。張雪艷等在其研究中利用脂多糖制備內(nèi)毒素血癥小鼠模型,，進(jìn)行α7亞基煙堿乙酰膽堿受體在Dex防治內(nèi)毒素血癥譫妄發(fā)生中作用的研究,，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Dex可改善脂多糖所致小鼠對(duì)新環(huán)境的認(rèn)知、學(xué)習(xí),、記憶及探究新事物能力下降,、緊張度增加等譫妄表現(xiàn)，并逆轉(zhuǎn)脂多糖所致小鼠海馬組織膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)的下降和乙酰膽堿酯酶表達(dá)的升高,；而Dex的這些作用可被α7亞基煙堿乙酰膽堿受體特異性拮抗劑α-銀環(huán)蛇毒素部分拮抗,；由此提示我們，Dex對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥譫妄具有保護(hù)作用,，其機(jī)制可能為通過α7亞基煙堿乙酰膽堿受體介入膽堿能抗炎通路,。上述研究表明，Dex具有抑制神經(jīng)炎癥的作用,，這種作用可能是其對(duì)治療譫妄有效的生理基礎(chǔ),。

1.2減少致病藥物的用量

阿片類鎮(zhèn)痛藥物是手術(shù)患者最常用的鎮(zhèn)痛藥物，同時(shí)也是導(dǎo)致譫妄發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素,，因此減少該類藥物的使用量對(duì)于譫妄的預(yù)防有積極意義,。Aydogan等在比較Dex與咪達(dá)唑侖在青少年脊柱側(cè)凸手術(shù)后早期鎮(zhèn)靜療效的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Dex可顯著減少術(shù)后早期芬太尼的用量,，并同時(shí)在Dex組觀察到較少的譫妄發(fā)生,。另外，Liu等也在其發(fā)表的一篇囊括11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)674個(gè)病例數(shù)據(jù)的Meta分析中提到，在神經(jīng)外科手術(shù)患者中,，Dex的應(yīng)用可減少患者術(shù)中及恢復(fù)期對(duì)于阿片類藥物的需求,，同時(shí)還能降低患者術(shù)后疼痛的強(qiáng)度。

上述文獻(xiàn)表明Dex具有鎮(zhèn)痛作用,。而Dex的這一作用的生理基礎(chǔ)在于：其可作用于脊髓后角突觸前及中間神經(jīng)元突觸后膜的α2受體,，使細(xì)胞超極化，抑制疼痛信號(hào)向大腦轉(zhuǎn)導(dǎo),；作用于腦干藍(lán)斑的α2受體,，終止疼痛信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。苯二氮類是目前ICU患者最常用的鎮(zhèn)靜藥物之一,，其也可增加患者譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),。若是可以使用別的鎮(zhèn)靜藥物或者減少苯二氮類的使用對(duì)于降低譫妄的發(fā)生則是有益的。

宋瑞霞等比較了Dex與咪達(dá)唑侖用于ICU患者機(jī)械通氣集束化治療的鎮(zhèn)靜效果及安全性,，認(rèn)為兩者均可達(dá)到鎮(zhèn)靜,、鎮(zhèn)痛目標(biāo)評(píng)分,，且二者鎮(zhèn)靜效果相似,，并且Dex可顯著縮短機(jī)械通氣時(shí)間、拔管時(shí)間,、ICU住院時(shí)間,，降低譫妄的發(fā)生率。另外,，F(xiàn)razee等研究認(rèn)為,，當(dāng)Dex的輸注速度0.4~0.7μg·kg^-1·h^-1時(shí)可達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜效果，在其應(yīng)用12h后,，患者所需的苯二氮類藥物劑量減少,。這表明Dex可在一定程度上替代咪達(dá)唑侖用于ICU患者的鎮(zhèn)靜，并降低ICU患者譫妄的發(fā)生率,。

1.3其他

藍(lán)斑核是機(jī)體內(nèi)具有調(diào)控覺醒與睡眠功能的部位,，是腦內(nèi)α2受體最密集的地方，Dex作為中樞性鎮(zhèn)靜藥物,，通過激活藍(lán)斑中α2受體,，抑制交感神經(jīng)功能，減少兒茶酚胺,、P物質(zhì)及其他傷害性物質(zhì)水平,，起到保護(hù)神經(jīng)功能的作用。另外,，機(jī)械通氣被認(rèn)為是譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一,；多項(xiàng)研究表明，Dex可縮短機(jī)械通氣時(shí)間,，這在一定程度上也解釋了Dex對(duì)譫妄的積極作用,。

2.臨床應(yīng)用

2.1在ICU患者中的應(yīng)用

ICU患者因其疾病的特殊性及復(fù)雜性往往對(duì)于鎮(zhèn)靜的要求頗高,，傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物主要是苯二氮類藥物及丙泊酚；Dex在1999年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于成年人ICU患者的鎮(zhèn)靜以來,，便以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)迅速在ICU患者鎮(zhèn)靜中占據(jù)一席之地,。其主要激活α2受體，在突觸前及突出后均起作用,，減少去甲腎上腺素的釋放,，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)，致迷走神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn),，從而起到鎮(zhèn)靜作用,。同時(shí)，其在預(yù)防譫妄中所表現(xiàn)出來的潛力受到了極大的關(guān)注,。

Constantin等在Dex用于ICU患者鎮(zhèn)靜的療效和安全性的Meta分析中得出這樣的結(jié)論：相較于勞拉西泮,、咪達(dá)唑侖及丙泊酚，Dex的應(yīng)用可降低ICU患者譫妄的發(fā)生率,，縮短其ICU停留時(shí)間以及使用機(jī)械通氣的時(shí)間,。Ford和Almeida認(rèn)為Dex是ICU控制高危人群譫妄的有效方式之一，因其可預(yù)防及減少譫妄的發(fā)生,，減輕譫妄癥狀,。這無疑都表明，Dex對(duì)患者在ICU住院期間生存質(zhì)量的改善有益,，有助于患者病情恢復(fù),。

2.2在術(shù)后患者中的應(yīng)用

某些手術(shù)患者，尤其是對(duì)如心臟手術(shù),、肺部手術(shù),、開腹手術(shù)等創(chuàng)傷較大的手術(shù)患者來說，術(shù)后早期的鎮(zhèn)靜往往是極其必要的,。Park等在評(píng)估Dex用于預(yù)防成年人CPB術(shù)后譫妄的安全性及療效的研究中,，采用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)方法，分別給予實(shí)驗(yàn)組Dex0.2~0.8μg·kg^-1·h^-1,，對(duì)照組瑞芬太尼1000~2500μg/h,，試驗(yàn)結(jié)果顯示：Dex組譫妄的發(fā)生率為8.96%（6/67），而瑞芬太尼組為22.67%（17/75）,，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。但由于瑞芬太尼是阿片類藥物，其本身具有促譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，因此單從這一研究我們可能還不能看出Dex在成年人CPB術(shù)后譫妄中的療效,。

為證實(shí)Dex用于心臟手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)靜可降低譫妄的發(fā)生率，Djaiani等的試驗(yàn)證明：給予負(fù)荷劑量Dex0.4μg/kg，隨后給予0.2~0.7μg·kg^-1·h^-1輸注維持較持續(xù)給予丙泊酚25~50μg·kg^-1·min^-1輸注術(shù)后譫妄的發(fā)生率較低,，平均發(fā)作時(shí)間延遲且發(fā)作平均持續(xù)時(shí)間縮短,。一項(xiàng)今年剛發(fā)表的Meta分析也肯定了Dex在心臟手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)靜中的優(yōu)勢(shì)：相較于丙泊酚，Dex可減少術(shù)后譫妄的發(fā)生并縮短術(shù)后氣管導(dǎo)管留置時(shí)間,。而在非心臟手術(shù)患者中,，Dex也被認(rèn)為可顯著降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。

氟哌啶醇為目前治療譫妄最常用的藥物,，而Choi等認(rèn)為,，在肝移植術(shù)后患者中，Dex比氟哌啶醇更能顯著降低患者的ICU停留總時(shí)間及譫妄發(fā)生后的ICU停留時(shí)間,。因此,，我們可以大膽地認(rèn)為，Dex可能有與氟哌啶醇相當(dāng)?shù)闹委熥d妄的作用,。越來越多的試驗(yàn)證據(jù)支持Dex在術(shù)后譫妄中的積極作用,，因此我們可以在無明顯禁忌的情況下大膽地應(yīng)用Dex鎮(zhèn)靜，盡可能地減少術(shù)后譫妄的發(fā)生,，使患者術(shù)后恢復(fù)更加迅速及順利,，并降低醫(yī)療費(fèi)用。

3.主要副作用

目前關(guān)于Dex的副作用,，報(bào)道最多的主要有：低血壓,、心動(dòng)過緩及竇性停搏,。應(yīng)用Dex后導(dǎo)致低血壓的機(jī)制主要為：Dex與中樞α2受體結(jié)合,，減少去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經(jīng)活動(dòng),。其引起心動(dòng)過緩及竇性停搏的機(jī)制與之類似,。基于此,，膽堿能拮抗劑（如阿托品）可減輕迷走神經(jīng)緊張性,，對(duì)Dex所引起的低血壓、心動(dòng)過緩有效,。

另一方面,，Dex也可以通過激活外周血管α2受體，使外周血管收縮,，引起B(yǎng)P升高,，但較低血壓發(fā)生較少。Dex所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜被認(rèn)為是一種接近睡眠的狀態(tài),，易于喚醒,，對(duì)呼吸不產(chǎn)生抑制作用，但既往也有Dex產(chǎn)生嚴(yán)重呼吸抑制的個(gè)案報(bào)道。有觀點(diǎn)認(rèn)為,，Dex的主要副作用（如心動(dòng)過緩及低血壓）與給藥速度和負(fù)荷劑量相關(guān),，因此，可通過改變Dex的給藥方式來減少其副作用的發(fā)生（如緩慢靜脈滴注或持續(xù)靜脈泵注）,。

綜上所述,，Dex作為一種新型α2受體激動(dòng)劑被廣泛應(yīng)用于患者鎮(zhèn)靜的同時(shí)，對(duì)譫妄的作用越來越顯現(xiàn)出來,，并得到許多研究的證實(shí),；但其中也有較多研究不是以譫妄的發(fā)生率作為主要臨床結(jié)局來考慮的，可能會(huì)存在一定程度的偏倚,。因此,，更多針對(duì)應(yīng)用Dex后譫妄發(fā)生率的改變?yōu)橹饕芯拷Y(jié)局的臨床試驗(yàn)需要被進(jìn)行，以進(jìn)一步證實(shí)Dex對(duì)譫妄的有效性,。