阿爾茨海默病是癡呆癥的主要原因，在美國(guó)有多達(dá)500萬(wàn)人患有這種疾病,。它會(huì)引起一系列的癥狀,，開始是記憶喪失和思維混亂，然后逐漸發(fā)展為定向困難,、思維困難和語(yǔ)言困難,。

目前還沒有治愈阿爾茨海默病的方法，這種疾病的確切病因還不清楚,。然而,，科學(xué)家們?cè)谒烙谶@種疾病的人的大腦中發(fā)現(xiàn)了一種叫做β-淀粉樣蛋白的黏稠塊,。迄今為止，這種蛋白質(zhì)一直是研究的主要目標(biāo),。

到目前為止,，針對(duì)β-淀粉樣蛋白的藥物試驗(yàn)尚未成功。一些科學(xué)家認(rèn)為這是因?yàn)橹委熼_始得太晚了,。

他們認(rèn)為,，導(dǎo)致阿爾茨海默病的過(guò)程在確診前多年就開始了，一旦人們參加臨床試驗(yàn),，可能就為時(shí)已晚了,。因此，該病的早期階段是進(jìn)行干預(yù)的關(guān)鍵時(shí)期,。

關(guān)鍵的窗口

為了找出阿爾茨海默病發(fā)生前大腦中發(fā)生了什么,，東京醫(yī)科和牙科大學(xué)的研究人員開始研究被稱為輕度認(rèn)知損傷(mild cognitive impairment，MCI)的認(rèn)知能力下降的早期階段,。

MCI描述了在阿爾茨海默病之前，大腦功能的微小變化（比如忘記物品名字或丟東西）比平時(shí)更頻繁發(fā)生,。

雖然情況并不總是如此,，但MCI患者更有可能在以后患上阿爾茨海默病。因此,，研究人員認(rèn)為這是了解疾病早期階段的一個(gè)窗口,。

從小鼠到人

在《自然通訊》雜志上發(fā)表的最新研究中，科學(xué)家們測(cè)量了阿爾茨海默病小鼠模型,、MCI患者和阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元死亡——這是癡呆癥癥狀背后的一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程,。

他們使用一種叫做HMGB1的蛋白質(zhì)來(lái)測(cè)量死亡神經(jīng)元的數(shù)量，這種蛋白質(zhì)是死亡神經(jīng)元釋放的,。他們測(cè)量了26名MCI患者和73名老年癡呆癥患者脊髓周圍液體中這種蛋白質(zhì)的水平,。

研究人員還進(jìn)行了一項(xiàng)創(chuàng)新的測(cè)試，使用一種新的生物標(biāo)志物pSer46-MARCKS來(lái)檢測(cè)阿爾茨海默病模型小鼠和MCI患者大腦中不同階段的死亡神經(jīng)元,。

“神經(jīng)元死亡在阿爾茨海默病的發(fā)展過(guò)程中顯然非常重要,，但由于無(wú)法使用化學(xué)或免疫組織學(xué)方法對(duì)死亡細(xì)胞進(jìn)行染色，因此很難實(shí)時(shí)檢測(cè)……

——該研究的第一作者田中光(Hikari Tanaka)

研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn),，神經(jīng)元死亡的時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于他們的預(yù)期,。事實(shí)上，MCI患者比阿爾茨海默病患者有更多的神經(jīng)元死亡,。

被困的YAP

科學(xué)家們可能還發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致神經(jīng)元在發(fā)病過(guò)程中過(guò)早死亡的原因,，這表明一種叫做YAP的蛋白質(zhì)起了作用。

先前的遺傳學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)YAP和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系,。調(diào)節(jié)神經(jīng)元死亡的YAP在MCI患者中含量較低,。

有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，缺失的YAP被困在β-淀粉樣蛋白團(tuán)中,，而β-淀粉樣蛋白團(tuán)是與阿爾茨海默病最有關(guān)聯(lián)的沉積物,。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變科學(xué)家對(duì)阿爾茨海默病的看法。

科學(xué)家們普遍認(rèn)為β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的第一個(gè)誘因,，它會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡,。他們稱之為淀粉樣蛋白假說(shuō)。

然而,，這些新發(fā)現(xiàn)表明,，YAP蛋白的丟失——發(fā)生在大腦中淀粉樣蛋白形成之前——實(shí)際上可能是神經(jīng)元死亡的主要原因。

“這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變淀粉樣蛋白假說(shuō)”,，資深作者Hitoshi Okazawa說(shuō),。

新的治療方案？

但這對(duì)患者意味著什么呢?令人興奮的是,，研究人員相信他們的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致一種治療阿爾茨海默病的新方法,。

Okazawa說(shuō):“研究表明，神經(jīng)元的死亡依賴于腦電圖,，而且在大多數(shù)癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)開始了,。我們預(yù)測(cè)，老年癡呆癥的新療法將會(huì)被開發(fā)出來(lái),?！?/p>

為了測(cè)試一種可能的治療方法，研究小組對(duì)小鼠進(jìn)行了基因治療,，以替換缺失的YAP蛋白,。治療阻止了動(dòng)物神經(jīng)元的死亡，改善了認(rèn)知功能,，甚至阻止了β-淀粉樣斑塊的形成,。“補(bǔ)充YAP的幾乎變革性的效果是非常令人興奮的”,，Okazawa繼續(xù)說(shuō),。雖然這是一個(gè)很有希望的發(fā)現(xiàn)，但研究人員還沒有在人身上進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn),，他們需要解決重要的安全問題后才能做到這一點(diǎn),。研究人員還表示，他們測(cè)量死亡神經(jīng)元的方法可以讓醫(yī)生更容易診斷出患有MCI或阿爾茨海默病的人,。目前,，尚無(wú)客觀的生物標(biāo)志物可用于MCI的診斷。