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1999年,，第三代芳香化酶抑制劑——阿那曲唑通過臨床試驗(yàn),，在中國獲批用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等適應(yīng)證。在華上市二十一載,，阿那曲唑見證了中國乳腺癌治療的哪些變遷,？ 從1999到2020，不僅是世紀(jì)的跨度,，也不僅是時(shí)光的流逝,。對于一個(gè)藥物而言,，二十一年可成就“經(jīng)典”，見證治療變遷,。在乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的百余年歷史長河中,，阿那曲唑——一種口服芳香化酶抑制劑（AI），于1999年在中國上市用于乳腺癌內(nèi)分泌治療,，可稱得上是其21年發(fā)展的“縮影”,，上市后的臨床實(shí)踐證實(shí)了阿那曲唑的療效和安全性，同時(shí)見證了激素受體陽性（HR+）乳腺癌臨床實(shí)踐的重要變遷,。早在1896年,，英國外科醫(yī)生George Thomas Beatson首次報(bào)道，切除雙側(cè)卵巢可治療局部晚期乳腺癌,，文章發(fā)表在《The Lancet》雜志上,。自此，拉開了乳腺癌內(nèi)分泌治療的序幕,。在之后的百余年探索中,，人們開發(fā)出了許多乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，包括抗雌激素類藥物（如他莫昔芬）,、AI（如阿那曲唑）,、促黃體生成素釋放激素類似物、孕激素類等,。20世紀(jì)70年代,，他莫昔芬獲批用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌和早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療，也因此成為了乳腺癌內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,。20世紀(jì)90年代,，第三代AI阿那曲唑、來曲唑和依西美坦先后問世,。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí),，AI療效優(yōu)于他莫昔芬，并成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療標(biāo)準(zhǔn)選擇,。自此,，AI動(dòng)搖了他莫昔芬“獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷20年”的地位，并使乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代,。阿那曲唑在華上市,，為我國晚期乳腺癌患者增添新選擇。阿那曲唑最早于1995年在美國上市,，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌,。1999年，阿那曲唑進(jìn)入中國,，經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市,。獲批依據(jù)：本次獲批基于1997年9月至1998年6月進(jìn)行的進(jìn)口前臨床驗(yàn)證研究,。該研究評(píng)估了阿那曲唑單藥治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示,，60例患者可評(píng)估,，阿那曲唑二、三線內(nèi)分泌治療的緩解率為21.7%,，有效率為25%,，對雌二醇的平均抑制率為58.3%。主要不良反應(yīng)為惡心,、乏力,、皮膚潮紅，一般較輕,、可耐受[1],。
圖1：1999年，阿那曲唑治療乳腺癌的研究發(fā)表于《中華腫瘤雜志》簡言之,，阿那曲唑的在華上市,，為我國絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者帶來了新的內(nèi)分泌治療選擇，同時(shí)開啟了我國乳腺癌患者采用第三代AI藥物治療的大門,。隨機(jī)、雙盲,、多中心試驗(yàn)北美研究（the North American trial）顯示,，與他莫昔芬相比，阿那曲唑可顯著延長至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP,，11.1個(gè)月 vs 5.6個(gè)月）,，并且阿那曲唑組發(fā)生血栓栓塞事件（4.1％ vs 8.2％）和陰道出血（1.2％ vs 3.8％）的患者較少[2]。研究結(jié)果于2000年發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》上,。
圖2：2000年,，北美研究結(jié)果發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》同期發(fā)表的TARGET研究顯示，阿那曲唑組的中位TTP與他莫昔芬組相似（8.2個(gè)月 vs 8.3個(gè)月）,，但在激素受體陽性亞組，阿那曲唑組的TTP顯著延長（8.9個(gè)月 vs 7.8個(gè)月）,。阿那曲唑組的血栓栓塞事件（4.8％ vs 7.3％）和陰道出血（1.2％ vs 2.4％）的發(fā)生率比他莫昔芬組低[3],。
圖3：2000年，TARGET研究結(jié)果發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》北美研究與TARGET研究的聯(lián)合分析顯示,，在總體人群中,，阿那曲唑組的中位TTP更長（8.5個(gè)月 vs 7.0個(gè)月）；在激素受體陽性亞組,，阿那曲唑組的中位TTP顯著延長（10.7個(gè)月 vs 6.4個(gè)月）,。隨著北美研究,、TARGET研究等循證研究數(shù)據(jù)的公布，絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生改變,，AI藥物的一線治療地位確立,。▍新適應(yīng)證獲批，早期乳腺癌輔助治療臨床實(shí)踐改變ATAC是一項(xiàng)國際,、多中心,、大型早期乳腺癌輔助治療試驗(yàn)，共納入了9366例可進(jìn)行手術(shù)治療的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者,，評(píng)估比較他莫昔芬與阿那曲唑單用,、阿那曲唑聯(lián)合他莫昔芬用于輔助治療的5年療效和安全性。2002年,，發(fā)表在《柳葉刀》上的初步結(jié)果顯示,，中位隨訪33.3個(gè)月。阿那曲唑組的3年無病生存（DFS）率顯著高于他莫昔芬組（89.4％ vs 87.4％,，HR 0.83 ,，p=0.013）；在激素受體陽性患者（7839例,，84％）的亞組中,，也觀察到阿那曲唑可改善DFS。同時(shí),，阿那曲唑組的對側(cè)乳腺癌發(fā)生率顯著低于他莫昔芬組（OR 0.42,，p=0.007）[4]。此外,，在子宮內(nèi)膜癌,、陰道出血和分泌物增多、腦血管事件,、靜脈血栓栓塞事件和潮熱方面,，阿那曲唑的耐受性優(yōu)于他莫昔芬。
圖4：2002年,，ATAC試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《The Lancet》雜志隨后,，2003年的第八屆圣加倫（St. Gakken）國際乳腺癌會(huì)議上發(fā)布的中位隨訪47個(gè)月的數(shù)據(jù)也顯示，阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后早期乳腺癌的療效,，尤其是對雌激素受體陽性患者的療效明顯優(yōu)于他莫昔芬,，不良事件發(fā)生也明顯少于他莫昔芬[5]。基于上述結(jié)果,，2004年,，阿那曲唑用于絕經(jīng)期后婦女早期乳腺癌的輔助治療的新適應(yīng)證在我國獲批，且免于在國內(nèi)進(jìn)行臨床研究[6],。這促使我國早期乳腺癌治療的臨床實(shí)踐發(fā)生改變,。▍ATAC試驗(yàn)的長期結(jié)果發(fā)布,，夯實(shí)阿那曲唑的輔助治療地位2005年，發(fā)表在《The Lancet》上的ATAC試驗(yàn)結(jié)果顯示,，中位隨訪68個(gè)月,，阿那曲唑組的DFS（575個(gè)事件 vs 651個(gè)事件，HR 0.87,，P=0.01),、至復(fù)發(fā)時(shí)間（402 vs 498，HR 0.79,，P=0.005）顯著延長,，而且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(324 vs 375，P=0.04),、對側(cè)乳腺癌(35 vs 59,，P=0.01)發(fā)生情況顯著減少。此外,，與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組退出治療的患者更少，不良事件更少,，尤其是婦科問題和血管事件的發(fā)生率較低 [7],。研究結(jié)果提示，對于激素受體陽性的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者,，可首選阿那曲唑作為初始治療方法,。隨著ATAC等一系列大型臨床試驗(yàn)（包括BIG1-98、MA-17,、IES031等）結(jié)果的公布,，他莫昔芬在乳腺癌術(shù)后輔助治療中作為金標(biāo)準(zhǔn)的地位開始動(dòng)搖，而AI則逐漸崛起,。
圖5：2005年,，ATAC試驗(yàn)5年結(jié)果發(fā)表于《The Lancet》雜志ATAC試驗(yàn)的10年隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，對于激素受體陽性的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的初始輔助治療,，阿那曲唑的長期療效和安全性優(yōu)于他莫昔芬[8],。研究發(fā)現(xiàn)，在總?cè)巳褐?，與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組的DFS（HR 0.91，p=0.04）,、至復(fù)發(fā)時(shí)間（HR 0.84，p=0.001）,、至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間（HR 0.87,，p=0.03）均顯著改善,。對于激素受體陽性患者，阿那曲唑組的DFS（HR 0.86,，p=0.003）,、復(fù)發(fā)時(shí)間（HR 0.79，p=0.0002）,、至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間（HR 0.85,，p=0.02）也明顯改善，并且阿那曲唑組與他莫昔芬組至復(fù)發(fā)時(shí)間的絕對差異隨時(shí)間延長而增大（5年時(shí)為2.7%,，10年時(shí)為4.3%）,。此外，阿那曲唑組治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)較他莫昔芬組少見（223例 vs 369例,，OR 0.57,，p<0.0001），但治療完成后兩組發(fā)生情況相似（66例 vs 78例,，OR 0.84,，p=0.3）。
圖6：2010年,，ATAC試驗(yàn)10年結(jié)果發(fā)表于《The Lancet Oncology》癌癥治療藥物昂貴，給患者造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),，令眾多患者苦不堪言,。電影《我不是藥神》戳中了大家“看病難、看病貴”的淚點(diǎn),，同時(shí)反映了備受人們關(guān)注的問題：呼吁更多的高額藥品納入國家醫(yī)保,。2009年11月27日，阿那曲唑被納入國家醫(yī)保乙類目錄,，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大大降低,，藥物可及性大大提高，無疑為眾多乳腺癌患者帶來了福音,。阿那曲唑自1999年在華上市,，隨著循證證據(jù)的積累，適應(yīng)證得到了不斷擴(kuò)大和更新,。目前,，阿那曲唑在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為： 20年來,，阿那曲唑的臨床實(shí)踐改變了我國乳腺癌內(nèi)分泌治療的格局，為眾多乳腺癌患者帶來了生存改善,。尤其是阿那曲唑納入醫(yī)保后,，乳腺癌患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)得以大幅減輕，更多患者從中切實(shí)獲益,！ 
劉建夏教授 劉建夏,，主任醫(yī)師、副教授,、碩士生導(dǎo)師,，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科副主任、甲乳外科主任,。中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)甲狀旁腺保護(hù)學(xué)組委員,、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)能量外科學(xué)組委員、中國抗癌協(xié)會(huì)康復(fù)會(huì)學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會(huì)委員江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)委員,、中美腫瘤協(xié)會(huì)委員,、江蘇省抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺專業(yè)委員會(huì)副主任委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)血管外科學(xué)會(huì)委員,、江蘇省抗癌協(xié)會(huì)微創(chuàng)治療委員會(huì)委員,、江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟乳腺癌專家委員會(huì)副主任委員。參考文獻(xiàn) [1]馮奉儀,，徐賓河,，江澤飛等. 瑞寧得治療絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌臨床研究]J]. 中華腫瘤雜志，1999,，21(5):376-378. [2]https:///doi/full/10.1200/JCO.2000.18.22.3758?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmedNabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group[J]. J Clin Oncol. 2000;18(22):3758-67.[3]https:///doi/full/10.1200/jco.2000.18.22.3748[4]https://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)09088-8/fulltext[5] http://www.100md.com/html/Dir/2003/05/22/1416.htm[6]http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=11896957[7]https://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)17666-6/fulltextHowell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer[J]. Lancet. 2005;365(9453):60-2.[8]https://www./journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(10)70257-6/fulltextCuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.
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