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內(nèi)分泌治療藥物尤其是第三代芳香化酶抑制劑（AI），顯著改善了乳腺癌患者的生存和生活質(zhì)量,，讓乳腺癌成為慢性病可期,！ 乳腺癌是威脅我國(guó)女性健康的“第一大惡性腫瘤”。據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,，全國(guó)乳腺癌新發(fā)病例占女性惡性腫瘤發(fā)病的17.10%,，位居女性惡性腫瘤發(fā)病首位，每年發(fā)病人數(shù)約為30.4萬[1],。“山重水復(fù)疑無路,，柳暗花明又一村”。罹患乳腺癌,，讓眾多患者一度踏入生死邊緣,；所幸，乳腺癌預(yù)后相對(duì)良好,，無疑又給了患者重生的希望,。據(jù)全球癌癥生存趨勢(shì)監(jiān)測(cè)報(bào)告CONCORD-3顯示,，2010-2014年我國(guó)乳腺癌患者的5年生存率為83.2%[2]。目前,，越來越多的乳腺癌患者可獲得長(zhǎng)期生存,，乳腺癌正逐漸成為可以控制的“慢性病”。那么,，獲得長(zhǎng)期生存的乳腺癌患者會(huì)再?gòu)?fù)發(fā)嗎,？如何更好地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的里程碑式研究——ATAC試驗(yàn)的10年結(jié)果為之揭曉答案,。“憶往昔”：ATAC試驗(yàn)10年結(jié)果 ATAC是一項(xiàng)在全球21個(gè)國(guó)家381個(gè)醫(yī)學(xué)中心開展的雙盲、隨機(jī),、大規(guī)模的早期乳腺癌輔助治療試驗(yàn),，共納入了9366例可進(jìn)行手術(shù)治療的絕經(jīng)后浸潤(rùn)性乳腺癌患者，評(píng)估比較他莫昔芬單藥與阿那曲唑單藥以及二者聯(lián)合治療5年的療效和安全性,。主要終點(diǎn)為無病生存（DFS）,。次要終點(diǎn)為至復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）、至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間（TTDR）,、新發(fā)對(duì)側(cè)乳腺癌（CLBC）發(fā)生率,、總生存和死亡。初步分析結(jié)果（中位隨訪33個(gè)月和47個(gè)月）顯示,，阿那曲唑組與他莫昔芬組相比,，顯著延長(zhǎng)DFS和TTR，并降低CLBC發(fā)生率,。但是,，聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性優(yōu)勢(shì)，因此研究關(guān)閉了聯(lián)合用藥組,。
圖1：2010年,，ATAC試驗(yàn)10年結(jié)果發(fā)表于《The Lancet Oncology》雜志阿那曲唑降低早期乳腺腺癌 兩大復(fù)發(fā)高峰、四大事件風(fēng)險(xiǎn) 早在1996年,，Thomas Saphner等的研究[3]顯示,，激素受體陽(yáng)性乳腺癌有2個(gè)復(fù)發(fā)高峰，即術(shù)后2~3年的早期復(fù)發(fā)高峰和術(shù)后8~10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)高峰,。ATAC試驗(yàn)10年結(jié)果[4]顯示,，阿那曲唑初始輔助治療顯著降低術(shù)后近期和遠(yuǎn)期兩大復(fù)發(fā)高峰（圖2B）。在激素受體陽(yáng)性患者中,，與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組的術(shù)后近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低32%（0~2年HR 0.68）；5年治療結(jié)束后,，阿那曲唑仍能降低約20%的術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（>5年HR 0.81,，10年HR 0.79,，表1）。表1 在總?cè)巳汉图に厥荏w陽(yáng)性患者中不同隨訪時(shí)間的療效終點(diǎn)
 圖2 激素受體陽(yáng)性患者的至復(fù)發(fā)時(shí)間曲線（A）Kaplan-Meier復(fù)發(fā)率曲線（B）風(fēng)險(xiǎn)比曲線
同時(shí),，在激素受體陽(yáng)性患者中,，與他莫昔芬治療相比，阿那曲唑治療降低4大事件風(fēng)險(xiǎn)：與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組的DFS顯著改善,，事件（復(fù)發(fā)、死亡或新發(fā)乳腺癌）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低14%（HR 0.86,，P=0.003）,，并體現(xiàn)出延續(xù)效應(yīng)（5年事件發(fā)生率：16.5% vs 13.9%，絕對(duì)差異為2.6%,；10年件發(fā)生率：33.7% vs 30.2%,，絕對(duì)差異為3.5%）[5]。
與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組TTR明顯延長(zhǎng),，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低21%（HR 0.79，P=0.0002),，復(fù)發(fā)率的絕對(duì)差異隨時(shí)間延長(zhǎng)而增大（5年時(shí)阿那曲唑組絕對(duì)獲益為2.7%,，10年時(shí)則為4.3%，圖1A),。
與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組的TTDR明顯改善，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低15%（HR 0.85,，P=0.02）,，并體現(xiàn)出延續(xù)效應(yīng)（5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率：9.2% vs 7.9%，絕對(duì)差異為1.3%,；10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率：17.7% vs 15.1%,，絕對(duì)差異為2.6%；圖2）,。
與他莫昔芬組相比,，阿那曲唑組的CLBC發(fā)生率明顯更低，CLBC事件風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR 0.62,，P=0.003）,， 并體現(xiàn)出延續(xù)效應(yīng)（5年CLBC發(fā)生率：1.8% vs 1.0%，絕對(duì)差異為0.8%,；10年CLBC發(fā)生率：4.9% vs 3.2%,，絕對(duì)差異為1.7%；圖3）。
 圖2 激素受體陽(yáng)性患者的至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間Kaplan-Meier曲線
 圖3 激素受體陽(yáng)性患者的對(duì)側(cè)乳腺癌事件Kaplan-Meier曲線
在關(guān)于AI輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌的研究中,，BIG 1-98,、TEAM和ATAC研究均證實(shí)，5年AI初始治療能夠改善絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者的DFS,。BIG 1-98試驗(yàn)在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者中,，比較他莫昔芬和來曲唑單藥或序貫治療的療效。中位隨訪12.6年更新數(shù)據(jù)顯示,，來曲唑組與他莫昔芬組相比,，DFS事件風(fēng)險(xiǎn)降低9%，0~5年和5~10年的CLBC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低38%和53%,，而10年后CLBC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未能繼續(xù)與前10年保持一致（HR 1.35）,，即10年后來曲唑降低CLBC的效果不如他莫昔芬[6]。未報(bào)告TTR數(shù)據(jù),。TEAM試驗(yàn)在絕經(jīng)后早期乳腺癌患者中,，評(píng)估依西美坦單藥與他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的療效。10年隨訪結(jié)果顯示,，兩治療組的DFS無明顯差異[7]。未報(bào)告CLBC數(shù)據(jù),。此外,，MA.27研究和FACE研究均沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，未能證明依西美坦和來曲唑輔助治療療效優(yōu)于阿那曲唑,。基于以上研究數(shù)據(jù)說明,，阿那曲唑是擁有最完整初始治療療效數(shù)據(jù)、擁有10年中位隨訪時(shí)間,、被證實(shí)顯著持久降低CLBC事件風(fēng)險(xiǎn)的AI,。阿那曲唑治療的長(zhǎng)期安全性可控 ATAC試驗(yàn)10年結(jié)果顯示，阿那曲唑組與他莫昔芬組的非乳腺癌癥事件無明顯差異（425 vs 431,，OR 0.98,，P=0.8）。值得注意的是,，阿那曲唑組的黑色素瘤（8 vs 19）和卵巢癌（17 vs 28）事件更少（表2）,。關(guān)于治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，總體上,，阿那曲唑組較他莫昔芬組更為少見（223例 vs 369例,，OR 0.57，P<0.0001）,，但在治療完成后兩組的情況相近（66例 vs 78例,，OR 0.84，P=0.3）。
“飲水思源”，在乳腺癌內(nèi)分泌治療百余年的發(fā)展史上,，有3大里程碑事件推動(dòng)著乳腺癌治療進(jìn)步和發(fā)展,。19世紀(jì)末，英國(guó)外科醫(yī)生George Thomas Beatson首次報(bào)道,，切除雙側(cè)卵巢可治療局部晚期乳腺癌,，文章發(fā)表在《柳葉刀》雜志上并引起了業(yè)界的極大轟動(dòng)，由此開創(chuàng)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的先河,，樹立了乳腺癌內(nèi)分泌治療的第一個(gè)里程碑,。20世紀(jì)70年代，最初被作為避孕藥研發(fā)成功的他莫昔芬,，獲批用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌和早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療,，并成為了乳腺癌內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，樹立了乳腺癌內(nèi)分泌治療的第二個(gè)里程碑,。20世紀(jì)90年代,，第三代AI阿那曲唑、來曲唑和依西美坦先后問世,。一系列臨床試驗(yàn)證實(shí),，AI療效優(yōu)于他莫昔芬，確立了AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位,，動(dòng)搖了他莫昔芬“獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷20年”的地位,。自此，乳腺癌內(nèi)分泌治療開啟了新的治療時(shí)代,，樹立了又一個(gè)里程碑,。此外，AI治療已被寫入國(guó)內(nèi)外乳腺癌診療指南,，開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床實(shí)踐的新篇章,。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南推薦，AI用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的初始輔助治療（IA級(jí)推薦）,。這意味著,，AI是我國(guó)絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床治療的首選輔助內(nèi)分泌治療策略。在乳腺癌內(nèi)分泌治療長(zhǎng)河中,，第三代AI尤其是阿那曲唑,，宛如一顆璀璨星星，集多般功效于一身——降低乳腺癌兩大復(fù)發(fā)高峰和四大事件風(fēng)險(xiǎn),，且具有延續(xù)效應(yīng),，為眾多乳腺癌患者照亮了生命之路,。相信，乳腺癌從“絕癥”變成“慢性病”未來可期,。 
崔樹德教授 崔樹德教授,，河南省腫瘤醫(yī)院。河南省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員,、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常委,、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科學(xué)會(huì)乳腺專業(yè)委員會(huì)副主任委員,、國(guó)務(wù)院特殊津貼專家,。 參考文獻(xiàn) [1]鄭榮壽，孫可欣,，張思維,，等. 2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志. 2019;41(1):19-28. [2]Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37513025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.[3]Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy[J]. J Clin Oncol. 1996 Oct;14(10):2738-46.[4]Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.[5]Cuzick J.Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June,2010.[6]Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, et al.Adjuvant Letrozole and Tamoxifen Alone or Sequentially for Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the BIG 1-98 Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Jan 10;37(2):105-114.[7]Derks MGM, Blok EJ, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in women with postmenopausal early breast cancer (TEAM): 10-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1211-1220.
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