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隨著第三代AI類藥物的問世，AI藥物為乳腺癌帶來了更多治療選擇,。 內(nèi)分泌治療是激素受體陽性（HR ）的乳腺癌輔助治療的主要手段,，近幾十年來，隨著內(nèi)分泌治療藥物不斷的創(chuàng)新與發(fā)展,，從最早的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物治療,，到芳香化酶抑制劑（AI）時(shí)代的建立再到AI 時(shí)代到來，治療模式不斷改變,。上世紀(jì)90年代后期,，隨著幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的開展及結(jié)果公布,，AI逐漸取代了他莫昔芬的“金標(biāo)準(zhǔn)”地位，成為絕經(jīng)后HR 早期乳腺癌起始輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,。目前臨床上有三種AI：以阿那曲唑,、來曲唑?yàn)榇淼姆晴摅w類AI和以依西美坦為代表的甾體類AI，它們在療效及安全性上是否存在差異,？大型頭對頭比較的研究FACE和MA.27,，以及3種AI比較的研究FATA-GIM3回答了這個(gè)問題。FACE研究是一項(xiàng)IIIb期,、開放,、多中心研究，納入4136例絕經(jīng)后HR ,、淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者,，隨機(jī)1:1分配到5年輔助來曲唑（2.5mg，n=2061）或阿那曲唑（1mg,，n=2075）治療,，主要研究終點(diǎn)是5年無病生存（DFS）率，次要終點(diǎn)包括安全性和總生存（OS）結(jié)果,，中位隨訪60個(gè)月[1],。來曲唑和阿那曲唑的5年DFS率分別是84.9% 和 82.9%（HR=0.93，95%CI: 0.80–1.07,；P=0.3150）,；5年OS率分別是89.9%和89.2%（HR=0.98，95%CI: 0.82–1.17,；P=0.7916）,。在體重指數(shù)（BMI：<29kg/m2、29-35kg/m2,、≥35kg/m2）,、之前是否接受輔助化療、體積分期,、HER2狀態(tài),、淋巴結(jié)分期及不同入組區(qū)域等的亞組分析中，兩組間均未顯示顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。FACE研究結(jié)果顯示,，在HR 絕經(jīng)后淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者中，來曲唑和阿那曲唑在DFS和OS上療效相當(dāng),。
隨著FACE研究結(jié)果的公布,，既往認(rèn)為“來曲唑使高危患者獲益及較其他AI有OS延長優(yōu)勢”的假設(shè)隨即被阿那曲唑推翻。對于HR ,、淋巴結(jié)陽性的絕經(jīng)后患者來說,，來曲唑與阿那曲唑的療效或安全性相當(dāng)。此外,，對于低危的乳腺患者而言又該如何選擇AI呢,？BIG1-98研究首次報(bào)道25.8個(gè)月中位隨訪結(jié)果顯示，無論在T≤2cm,、淋巴結(jié)陰性或者雌激素受體陽性（ER ）/孕激素受體陰性（PgR-）,、ER /PR 患者中，與他莫昔芬組相比,，來曲唑組均未見顯著獲益[2],；而且BIG1-98研究在中位隨訪71個(gè)月、74個(gè)月,、8.1年的單藥分析中發(fā)現(xiàn)，對于淋巴結(jié)陰性等低?；颊邅碚f,，來曲唑組與他莫昔芬組獲益無顯著差異[3,4,5]。而ATAC研究首次報(bào)道的33.3個(gè)月隨訪的亞組結(jié)果顯示,，無論在淋巴結(jié)陰性還是在既往未接受化療的患者中,，均可見阿那曲唑組與他莫昔芬組之間具有顯著差異[6]。在后續(xù)的長期隨訪中,，ATAC研究中位隨訪100個(gè)月的亞組分析再次驗(yàn)證了此結(jié)論[7],。因此，對于低危絕經(jīng)后乳腺癌患者,，較來曲唑而言,，阿那曲唑的獲益可能更加明顯。 MA.27是一項(xiàng)比較依西美坦與阿那曲唑劑在治療HR 早期乳腺癌療效的Ⅲ期臨床研究[8],。該研究自2003年6月到2008年7月共納入7576名乳腺癌患者,，其中99%的患者ER ，并且72%的患者腫瘤直徑臨床分期為T1,，患者隨機(jī)分配到阿那曲唑組（1mg/d）和依西美坦組（25mg/d）為期5年的治療中,。研究主要終點(diǎn)為無事件生存（EFS）率，次要終點(diǎn)為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DDFS）率,，同時(shí)就骨質(zhì)疏松與抗骨質(zhì)疏松治療對兩者的影響進(jìn)行了探索性分析,。中位隨訪4.1年時(shí)，依西美坦與阿那曲唑在治療HR 早期乳腺癌的EFS相當(dāng)（HR=1.02,，95%CI 0.87-1.18,，P=0.85）。這意味著，研究未達(dá)到預(yù)期結(jié)果,，并未證明依西美坦顯著優(yōu)于阿那曲唑,。分層分析結(jié)果亦顯示，無論淋巴結(jié)狀態(tài)還是既往是否接受過輔助化療,，依西美坦組的EFS都不優(yōu)于阿那曲唑組,，同時(shí)次要終點(diǎn)OS和DDFS也未見明顯差異。
圖3 依西美坦與阿那曲唑EFS相當(dāng) FATA-GIM3：阿那曲唑 vs 來曲唑 vs 依西美坦2018年《The Lancet Oncology》在線發(fā)表了III期FATA-GIM3研究的結(jié)果[9],，在絕經(jīng)后早期乳腺癌患者中比較了兩種輔助內(nèi)分泌治療模式和阿那曲唑,、來曲唑、依西美坦3種AI類藥物的療效差異,。FATA-GIM3是一項(xiàng)多中心,、開放標(biāo)簽、隨機(jī),、三期試驗(yàn),，患者分配至以下6個(gè)治療組：1. 直接使用AI治療5年策略：阿那曲唑（1mg），來曲唑（2.5mg）,，依西美坦（25mg）,；2. 序貫治療組：TAM（他莫昔芬）20mg/d使用2年后分別序貫三種AI治療3年。主要研究終點(diǎn)為DFS,。在中位隨訪60個(gè)月后,，5年DFS率序貫治療組為88.5%（95%CI：86.7-90.0）和直接使用AI組為89.8%（88.2-91.2），兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.89,，95%CI：0.73-1.08,；P=0.23）。進(jìn)一步對比不同AI治療組,，5年DFS率阿那曲唑?yàn)?0.0%（95%CI：87.9-91.7）,，來曲唑組為88.0%（95%CI：85.8-89.9），依西美坦組為89.4%（87.3-91.1）,，3組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.24）,。
FATA-GIM3研究進(jìn)一步證實(shí)了在絕經(jīng)后早期乳腺癌患者治療中，阿那曲唑,、來曲唑,、依西美坦并未發(fā)現(xiàn)療效上的差異。現(xiàn)有的證據(jù)表明三種AI在乳腺癌輔助內(nèi)分泌中的療效并無明顯差異,，那么,，三種AI在不良反應(yīng)方面有無差異呢？早期絕經(jīng)后乳腺癌患者長時(shí)間接受內(nèi)分泌治療,，受卵巢功能抑制和AI的雙重作用,，雌激素水平大幅減退,，勢必會增加患者罹患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在兩項(xiàng)頭對頭研究中,，由于FACE研究的提前終止,，來曲唑和阿那曲唑兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)未見明顯差異；MA.27研究中,，依西美坦組房顫等不可逆嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較阿那曲唑顯著增高,。ATAC研究顯示，相比他莫昔芬,，阿那曲唑不增加心血管事件（P=0.1）,，且顯著減少血栓栓塞性事件（P=0.0004）和腦卒中（P=0.03）[10]。而BIG1-98研究結(jié)果顯示,，他莫昔芬組與來曲唑組的心臟不良事件發(fā)生率相似,，但來曲唑組3~5級心臟不良事件發(fā)生率明顯增高[4]。TEAM研究顯示,，依西美坦較他莫昔芬有高血壓事件增多的趨勢[11],。從機(jī)理出發(fā)，三種AI在抑制雌激素程度上存在一些差別,。第三代AI治療能夠達(dá)到雌激素抑制的閾值,，即具有良好臨床療效的閾值。在此閾值基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低雌激素水平不會明顯增加療效,，但可能增加心血管不良事件，從而導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素的降低與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。多項(xiàng)研究已證明三種AI的心血管安全性存在差異,。整體而言，患者使用阿那曲唑之后心腦血管發(fā)生率低,，依從性較好,。在臨床應(yīng)用中，我們應(yīng)該要綜合考慮患者的情況,，選擇依從性較高的藥物,。于此同時(shí)，患者在服用AI藥物治療時(shí),，也可進(jìn)行相應(yīng)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)管理,。一般認(rèn)為，高齡,、高血壓,、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平偏低，或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平偏高為主要的心血管事件危險(xiǎn)因素,。低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者,，可通過健康飲食、鍛煉和戒煙等措施進(jìn)行預(yù)防；而高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者,，進(jìn)行健康飲食,、鍛煉和戒煙的同時(shí)，應(yīng)盡早在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行降壓和調(diào)血脂治療,。由于雌激素水平降低與骨折風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān),，正常絕經(jīng)后女性自然骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于男性。乳腺癌患者在治療過程中存在許多導(dǎo)致骨丟失的危險(xiǎn)因素,，包括絕經(jīng)后狀態(tài),、AI治療、化療,、卵巢切除或應(yīng)用藥物抑制卵巢功能人工誘導(dǎo)至絕經(jīng)后狀態(tài)等,。隨著AI在乳腺癌輔助治療中的廣泛應(yīng)用，以及乳腺癌患者生存期的延長,，應(yīng)用AI的患者骨關(guān)節(jié)事件的管理也越來越重要,。在骨安全性方面，MA. 27研究顯示阿那曲唑與依西美坦兩組臨床骨折和脆骨性骨折發(fā)生率無差異,。依西美坦的雄激素樣結(jié)構(gòu)可能與輕度肝損害,、雄激素樣反應(yīng)等事件有關(guān)。在治療3年時(shí),，阿那曲唑組有29.4%,，依西美坦組有33.8%的患者中斷治療，兩種藥物的依從性無差異[8],。表1 MA. 27研究中依西美坦和阿那曲唑不良事件比較
在后續(xù)的MA.27b研究中,，納入497例在MA.27隨機(jī)后25周內(nèi)接受雙能X線骨密度儀掃描檢測脊椎和髖部骨密度（BMD）的T評分的患者，以2年脊髓和髖部BMD的T評分變化為主要終點(diǎn),，無論是髖部還是腰椎兩組患者T評分變化均未見顯著差異,。該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)在骨關(guān)節(jié)事件上，阿那曲唑與依西美坦無明顯差異[12],。另外,，在FATA-GIM3研究中，阿那曲唑,、依西美坦,、來曲唑三種AI的骨關(guān)節(jié)事件也未見明顯差異[9]。表2 FATA-GIM3研究骨事件安全性結(jié)果
值得注意的是,，權(quán)威指南和共識對于接受AI治療的乳腺癌患者的骨安全管理也有相應(yīng)推薦,，患者可以根據(jù)發(fā)生骨事件的風(fēng)險(xiǎn)分級，推薦采取補(bǔ)充鈣劑和維生素D,、使用雙膦酸鹽治療等預(yù)防措施和處理方法,，在藥物治療的同時(shí),，患者也可以進(jìn)一步加強(qiáng)骨密度檢測頻率。1999年,，阿那曲唑進(jìn)入中國,，經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女HR 的早期乳腺癌的輔助治療等適應(yīng)證，并且隨著循證證據(jù)的積累,，適應(yīng)證得到了不斷擴(kuò)大和更新,。
目前，對于絕經(jīng)后乳腺癌患者首選仍為AI類藥物治療,，阿那曲唑在華應(yīng)用于臨床已有二十一載,，積累了豐富的乳腺癌臨床治療證據(jù)，相信會持續(xù)在我國早,、晚期乳腺癌治療中發(fā)揮重要作用,。
孫強(qiáng)教授 孫強(qiáng)，教授,，主任醫(yī)師,，博士、博士后導(dǎo)師,，北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科主任,。中國研究型醫(yī)院乳腺專業(yè)委員會主任委員、北京乳腺病防治學(xué)會外科專業(yè)委員會前任主委,、中國老年腫瘤學(xué)會乳腺癌專委會主任委員,、北京醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病專家委員會侯任主任委員、中國微循環(huán)學(xué)會常務(wù)理事,。 參考文獻(xiàn) [1]Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor-Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017;35(10):1041-8. [2]Breast International Group 1-98 Collaborative G, Thurlimann B, Keshaviah A, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. The New England journal of medicine. 2005;353(26):2747-57.Group BIGC, Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. The New England journal of medicine. 2009;361(8):766-76.[3]Group BIGC, Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. The New England journal of medicine. 2009;361(8):766-76.[4]Regan MM, Price KN, Giobbie-Hurder A, et al. Interpreting Breast International Group (BIG) 1-98: a randomized, double-blind, phase III trial comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, early breast cancer. Breast cancer research : BCR. 2011;13(3):209.[5]Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. The Lancet Oncology. 2011;12(12):1101-8.[6]Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet. 2002;359(9324):2131-9.[7]Arimidex TAoiCTG, Forbes JF, Cuzick J, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. The Lancet Oncology. 2008;9(1):45-53.[8]Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(11):1398-404.[9]De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al. Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2018;19(4):474-85.[10]Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005;365(9453):60-2.[11]van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9762):321-31.[12]Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, et al. Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2014;15(4):474-82.
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