作者：心緣
來源：智東西
AI再次展現(xiàn)出非凡的醫(yī)藥研發(fā)價(jià)值,！
智東西2月21日消息，剛剛,，由麻省理工學(xué)院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)一種開創(chuàng)性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法,，登上全球自然科學(xué)研究領(lǐng)域最著名期刊之一《細(xì)胞（Cell）》2月20日的封面。
該方法首次在沒有使用人類任何先前假設(shè)的情況下,，短短幾天內(nèi)從超過1億個(gè)分子的庫中篩選出強(qiáng)大的新型抗生素,。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細(xì)菌，包括結(jié)核病和被認(rèn)為無法治愈的菌株,。
賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家雅各布·杜蘭特（Jacob Durrant）認(rèn)為,，這一研究非常出色，研究小組不僅確定了候選基因,，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了很有前景的分子,。
此外，該方法還可以應(yīng)用于治療癌癥,、神經(jīng)衰退性疾病等其他類型的藥物,。
如果類似AI研究方法能應(yīng)用于抗病毒藥物的研發(fā),，想必意義將更大。
論文地址：https://www./action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1
01
每年千萬人將因無有效抗生素而喪命
自發(fā)現(xiàn)青霉素以來,，抗生素已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石,。然而在全球范圍內(nèi)，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性正在急劇上升,。
去年5月,，英國時(shí)任首席醫(yī)療官薩利·戴維斯（Sally Davies）發(fā)出嚴(yán)厲警告：如果不采取任何抗微生物耐藥性措施，預(yù)計(jì)到2050年,，全世界每年將有1000萬人喪生,。
不幸的是，過去幾十年中,，發(fā)現(xiàn)新抗生素越來越困難,，大多數(shù)新批準(zhǔn)的抗生素都是現(xiàn)有藥物的各種變體。
當(dāng)前用于篩選新抗生素的方法通常成本高得驚人,，需要投入大量時(shí)間,，還往往局限在化學(xué)多樣性的狹窄范圍。
“人們不斷地發(fā)現(xiàn)相同的分子,?！?nbsp;柯林斯說：“我們需要具有新作用機(jī)制的新型化學(xué)物質(zhì)?！?/p>
為了尋找新抗生素,，柯林斯及其團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，可逐個(gè)原子地學(xué)習(xí)分子的結(jié)構(gòu)特性,。
02
無任何先驗(yàn)標(biāo)記,，用AI篩查出超級(jí)抗生素
研究人員們使用一個(gè)抗菌活性已知的2335個(gè)分子集合來訓(xùn)練其深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以發(fā)現(xiàn)抑制大腸桿菌生長的抗生素分子,。
該分子集合中包括約300種已批準(zhǔn)的抗生素,，以及800種來自植物、動(dòng)物和微生物來源的天然產(chǎn)物庫,。
▲用AI發(fā)現(xiàn)抗生素
這項(xiàng)研究的合著者,、麻省理工學(xué)院AI研究人員瑞吉娜·巴爾齊萊（Regina Barzilay）表示，該算法無需對(duì)藥物的工作原理和化學(xué)基團(tuán)進(jìn)行任何標(biāo)記,，就可以預(yù)測分子功能,。“因此，該模型可以學(xué)習(xí)人類專家未知的新模式,?！?/p>
對(duì)該模型進(jìn)行訓(xùn)練后，研究人員使用它篩選了一個(gè)名為“藥物再利用中心”的庫,，這個(gè)庫包含約6000個(gè)用于人類疾病研究的分子,。
他們讓模型去預(yù)測哪種分子能有效抑制大腸桿菌,，并僅向他們展示看起來與常規(guī)抗生素不同的分子。
從產(chǎn)生的結(jié)果中,，研究人員選擇了大約100個(gè)進(jìn)行物理測試的候選分子,。通過這種方法，研究人員找到了一種正在研究用于糖尿病治療的分子,，已經(jīng)被證明是一種有效的抗生素,。
參考電影《2001：太空漫游》中虛擬人工智能系統(tǒng)HAL的名字，研究人員將這個(gè)分子命名為halicin,。
▲halicin是一種廣譜殺菌抗生素
在小鼠試驗(yàn)中，該分子對(duì)多種病原體顯示出抑制生長的特性,，包括艱難梭菌菌株,、鮑曼不動(dòng)桿菌和結(jié)核分枝桿菌，它們都具有“泛耐藥性”,，并且迫切需要新的抗生素,。
▲halicin在小鼠感染模型中顯示功效
值得注意的是，世界衛(wèi)生組織已將鮑曼不動(dòng)桿菌定為最需要優(yōu)先處理新抗生素的病原體之一,。
鮑曼不動(dòng)桿菌菌株已感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多美國士兵,。此前它對(duì)所有已知的抗生素均有抗藥性，僅有含鹽蛋白的藥膏能在24小時(shí)內(nèi)完全清除感染,。
▲Halicin對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌 CDC 288的活性
03
破壞細(xì)菌抗藥性,，且對(duì)人體低毒
抗生素通過多種機(jī)制起作用，如阻斷細(xì)胞壁生物合成,、DNA修復(fù)或蛋白質(zhì)合成中涉及的酶,。
但是鹽蛋白的機(jī)制是非常規(guī)的：它破壞了質(zhì)子在細(xì)胞膜上的流動(dòng)。
初步研究表明,，halicin通過破壞細(xì)菌在細(xì)胞膜上維持電化學(xué)梯度的能力來殺死細(xì)菌,。
▲對(duì)halicin的機(jī)制研究
除其他功能外，此梯度對(duì)于產(chǎn)生ATP（細(xì)胞用來存儲(chǔ)能量的分子）是必不可少的,，因此,，如果梯度破裂，細(xì)胞將死亡,。研究人員說,，這種殺傷機(jī)制可能會(huì)使細(xì)菌難以產(chǎn)生抗藥性。
該論文的第一作者,、麻省理工學(xué)院博士后喬納森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示：“當(dāng)你處理可能與膜成分相關(guān)的分子時(shí),，細(xì)胞不一定必須獲得單個(gè)突變或幾個(gè)突變來改變外膜的化學(xué)性質(zhì)。這樣的突變趨于更加復(fù)雜,，難以進(jìn)化,?！?/p>
在最初的動(dòng)物試驗(yàn)中，這個(gè)分子似乎還具有較低的毒性,，并且具有很強(qiáng)的抵抗力,。
柯林斯說，在實(shí)驗(yàn)中,，對(duì)其他抗生素化合物的抗藥性通常會(huì)在幾天內(nèi)出現(xiàn),。“但是即使經(jīng)過30天的此類測試,，我們?nèi)晕窗l(fā)現(xiàn)對(duì)halicin有任何抗藥性,。”
以抗生素環(huán)丙沙星對(duì)比，細(xì)菌在1-3天內(nèi)開始對(duì)抗生素環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性,，30天后,，細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星的抗藥性是實(shí)驗(yàn)開始時(shí)的200倍。
在鑒定halicin后,，研究小組還從擁有約15億化合物的ZINC15數(shù)據(jù)庫中篩選了超過1.07億個(gè)分子的結(jié)構(gòu),。僅用三天，就從23組候選名單中,，物理測試確定了8種具有抗菌活性的分子,，它們的結(jié)構(gòu)均不同于已知抗生素。
其中兩種分子顯示出強(qiáng)大的廣譜活性,，就是說能有效抑制多種病原體,，甚至可以克服大腸桿菌中一系列的抗生素抗性決定簇。
▲來自無錫市抗結(jié)核庫和ZINC15數(shù)據(jù)庫的模型預(yù)測
研究人員現(xiàn)在計(jì)劃進(jìn)一步測試這些分子,，并篩選更多ZINC15數(shù)據(jù)庫,。
匹茲堡卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的一位計(jì)算生物學(xué)家鮑勃·墨菲（Bob Murphy）認(rèn)為：“這項(xiàng)研究為使用計(jì)算方法發(fā)現(xiàn)和預(yù)測潛在藥物特性增添了一個(gè)很好的例子”。
他指出,，AI方法先前已被用在挖掘基因和代謝物的海量數(shù)據(jù)庫,，來識(shí)別可能包含新型抗生素的分子類型。
但是柯林斯和他的團(tuán)隊(duì)表示,，他們的方法是不同的,，他們不是在搜索特定的結(jié)構(gòu)或分子類別，而是在訓(xùn)練自己的網(wǎng)絡(luò)去尋找具有特定活性的分子,。
該研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在希望與制藥公司或非營利組織合作,，進(jìn)一步研究halicin，以期用于臨床試驗(yàn),。
他們還希望拓寬發(fā)現(xiàn)更多新抗生素的方法,，使用他們的模型來設(shè)計(jì)新抗生素并優(yōu)化現(xiàn)有分子。
例如,，他們可以訓(xùn)練模型以添加使特定抗生素僅針對(duì)某些細(xì)菌的功能,，從而防止其殺死患者消化道中的有益細(xì)菌,。
巴爾齊萊說，他們的最新工作是概念驗(yàn)證,?！斑@項(xiàng)研究將所有內(nèi)容放在一起，并展示了它可以做什么,?！?/p>
04
結(jié)語：AI在抗生素早篩中或產(chǎn)生重大影響
這項(xiàng)研究既提高了化合物鑒定的準(zhǔn)確性，又降低了篩選工作的成本,，突出了機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在早期抗生素發(fā)現(xiàn)工作中可能發(fā)揮的重要作用,。
以色列理工學(xué)院的生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)教授羅伊·基肖尼（Roy Kishony）表示：“這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，標(biāo)志著抗生素發(fā)現(xiàn)乃至更普遍的藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)生了范式轉(zhuǎn)變,。”
在他看來,，這種方法還將允許深度學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于抗生素開發(fā)的所有階段，從發(fā)現(xiàn)到通過藥物修飾和藥物化學(xué)改善功效和毒性,。
原文來自：Nature，Cell,，MIT News
