倫敦英國皇家學(xué)院哈默史密斯醫(yī)院血液科的 Claudiani 教授在 American Journal of Hematology 報(bào)道了 3 例慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者停用 TKI 治療后出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙的病例,，在此總結(jié)如下供醫(yī)務(wù)工作者參考。

患者在 50 歲時(shí)確診為 CML 慢性期,，先后經(jīng)歷伊馬替尼,、達(dá)沙替尼和尼洛替尼的耐藥性，最后在 2007 年進(jìn)行同種異體干細(xì)胞移植,。出現(xiàn)復(fù)發(fā)后于 2013 年重新開始每日口服劑量 400 mg 尼洛替尼,，12 個(gè)月后達(dá)到完全分子學(xué)緩解，2 年后停止尼洛替尼治療,。就在停藥第 6 個(gè)月患者出現(xiàn)記憶力減退及定向障礙為主要癥狀的認(rèn)知困難,，至今病因仍然無法明確。

患者 55 歲時(shí)確診為 CML,，在伊馬替尼和達(dá)沙替尼治療失敗后,，于 2007 年開始應(yīng)用尼洛替尼治療，分子生物學(xué)上達(dá)到了持續(xù)緩解,。然而在 2014 年出現(xiàn)外周動(dòng)脈閉塞中斷治療,，停藥 4 個(gè)月后，在腦血管沒有檢測(cè)到任何問題的狀況下患者出現(xiàn)了原因不明的進(jìn)行性認(rèn)知障礙,。

患者 55 歲時(shí)診斷為 CML,，從 2001 年接受伊馬替尼并達(dá)到了深層次的分子生物學(xué)緩解，在 2012 年因伊馬替尼因持續(xù)的副作用改為尼洛替尼,，但是經(jīng)歷尼洛替尼以及更換博舒替尼治療均不能夠耐受,，患者于 2013 年重新口服伊馬替尼治療， 12 個(gè)月后達(dá)到緩解卻因副作用再次停藥,。在 TKI 停止治療 12 個(gè)月后,，在沒有其他原因的情況下診斷為早期老年癡呆。

據(jù)此前的研究報(bào)道,，TKI 戒斷綜合征出現(xiàn)的原因在于酪氨酸激酶抑制劑對(duì) c-kit 抑制的突然解除,，進(jìn)而導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化釋放,，但是 TKIs 撤除后的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)以前沒有描述。

阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森發(fā)病原因是由于 β-淀粉樣蛋白和高磷酸化 Tau 蛋白沉積的神經(jīng)變性疾病,，已有的報(bào)道表明尼洛替尼及博舒替尼具有穿透血腦屏障抑制 Abl 受體作用,，同時(shí)能夠參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng),，減少對(duì)神經(jīng)元的損傷。

動(dòng)物模型研究表明 TKIs 潛在發(fā)揮干擾 c-Abl 受體酪氨酸激酶和神經(jīng)變性之間的聯(lián)系作用,，同時(shí)增加淀粉樣蛋白 β 的清除和減少行為缺陷,。此外，動(dòng)物研究中伊馬替尼可以通過參與淀粉樣蛋白-β 清除的基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)改善神經(jīng)變性的纖維,，調(diào)節(jié)凋亡反應(yīng)和減少病理的 Tau 蛋白超磷酸化,。因而這些發(fā)現(xiàn)表明尼洛替尼和博舒替尼可以作為 AD 的潛在研究治療方向。

鑒于在動(dòng)物模型中的觀察,，可以假定患者在接受 TKI 長期治療后停止服用,，可能導(dǎo)致神經(jīng)元 Abl 活性的「反彈」增加，并且加速神經(jīng)蛋白沉積變性過程,，這也能夠解釋為何 TKI 撤除后發(fā)生不明神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。以此臨床醫(yī)生在跟蹤慢粒患者停止服用 TKI 治療后要注意跟蹤隨訪,，同時(shí)對(duì)不能夠解釋的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生保持警惕,。

原文標(biāo)題：Cognitive dysfunction after withdrawal of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia。

編輯：張躍奇