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背景介紹： 最近研究表明所有癌癥治療方式都意外地或多或少的參與了腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的可能,。臨床上，化療為許多晚期癌癥患者提供了長期的臨床益處,。然而,，越來越多的證據(jù)顯示化療的細胞毒性效應(yīng)與轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境形成相關(guān)。這種腫瘤微環(huán)境是由化療驅(qū)動的細胞因子風(fēng)暴或某些化療藥物對基質(zhì)細胞或免疫細胞的直接作用引起的,，最關(guān)鍵作用細胞是腫瘤相關(guān)巨噬細胞,。某些臨床研究現(xiàn)在已提供了確鑿的證據(jù)，證明在某些患者亞群的腫瘤微環(huán)境中,，尤其是那些在新輔助化療后沒有出現(xiàn)任何病理反應(yīng)的患者亞群,，確實存在轉(zhuǎn)移前的變化。因此,，破譯化療驅(qū)動轉(zhuǎn)移的確切機制對于設(shè)計新的化療轉(zhuǎn)移治療方案至關(guān)重要,。今天我們要講解的這副圖則主要是集中于化療誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境變化的機制研究。廢話不多說,，上圖?。?！
1 這次的圖說我們按照圖中A,、B、C分為A,、B+C兩部分來講解,。首先讓我們來看看圖A部分：化療治療相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境模型(左邊是文獻中原圖A部分，右邊則是小編為了大家能夠快速的獲得有效消息翻譯的中文版本,歡迎大家相互交流指正）
1 圖A：分為Chemotherapy-'Naive'tumor(原發(fā)腫瘤）模型和Chemotherapy-treated tumor（化療后腫瘤）模型,。化學(xué)療法充當(dāng)“細胞應(yīng)激源',在'Naive'腫瘤中導(dǎo)致細胞毒性組織損傷以及嚴重的癌細胞缺氧和凋亡,，并在腫瘤局部或全身導(dǎo)致促炎性細胞因子和趨化因子的廣泛釋放，統(tǒng)稱為“細胞因子風(fēng)暴'(如圖A中上部分圖所示),。同時細胞因子風(fēng)暴則通過不同的機制發(fā)揮著促進轉(zhuǎn)移作用（如圖A中下部分圖所示）,，包括： 化療誘導(dǎo)腫瘤細胞釋放促轉(zhuǎn)移因子（外泌體和細胞外囊泡） 募集骨髓來源的骨髓細胞，包括在血管周圍的巨噬細胞中形成TMEM（圖中以綠色三角形顯示：表示三合一細胞,，該復(fù)合物充當(dāng)腫瘤細胞進入血液的入口)以及支持腫瘤淋巴血管生成,。 誘導(dǎo)免疫抑制和T細胞的衰竭 巨噬細胞復(fù)極化：重新誘導(dǎo)巨噬細胞和腫瘤細胞 TNFa, IL-1a, -1b, -2, -4, -10, CSF1等細胞因子的廣泛釋放
因此，就局部而言,，細胞因子風(fēng)暴通過改變或增強巨噬細胞和腫瘤細胞的促轉(zhuǎn)移特性,，誘導(dǎo)免疫抑制和T細胞衰竭，并重新誘導(dǎo)巨噬細胞和腫瘤細胞,。系統(tǒng)地說,，細胞因子風(fēng)暴將骨髓來源的祖細胞動員到原發(fā)或繼發(fā)腫瘤部位，并進入全身循環(huán),，影響骨髓或肺或其他部位的轉(zhuǎn)移,。總之,，這些改變共同創(chuàng)造了原發(fā)性腫瘤微環(huán)境的變化,，從而促進了癌細胞向鄰近或原處部位的擴散,。
接下來，讓我們看看圖B和圖C部分：TMEM門的形成及其不同化療時期發(fā)揮的作用,。 
1 圖B,、C：由圖A我們可以看出TMEM門的形成和作用在化療誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的過程中有著舉足輕重的作用，首先讓我們來詳細了解下TMEM門： 研究表明,，紫杉醇或阿霉素/環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療可誘導(dǎo)原發(fā)性腫瘤中Tie2HIGH巨噬細胞的浸潤,，這些巨噬細胞最終位于血管微環(huán)境中，以調(diào)節(jié)血管生成和轉(zhuǎn)移（以促血管生成和免疫抑制特性為主）,，而Tie2HIGH巨噬細胞與表達肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白的腫瘤細胞相互作用,，并與內(nèi)皮細胞形成穩(wěn)定的三細胞復(fù)合物，該復(fù)合物充當(dāng)腫瘤細胞進入血液的入口,，這個門叫做TMEM,。 TMEM門是腫瘤微環(huán)境中癌細胞擴散的活躍部位，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤,，腫瘤細胞在TMEM門的跨內(nèi)皮細胞遷移是通過從Tie2HIGH巨噬細胞中的局部和短暫釋放VEGF,，破壞內(nèi)皮細胞粘附和緊密連接，從而為侵襲性/遷移性腫瘤細胞進入外周循環(huán)創(chuàng)造通道來調(diào)控的,。該過程主要分為兩個步驟,。首先，TMEM腫瘤細胞在內(nèi)皮細胞之間插入穩(wěn)定的invadopodium,，顯示該處血管薄弱可入侵滲透,。然后，TMEM巨噬細胞上的Tie2受體在多種刺激下（包括Ang2和整聯(lián)蛋白配體）產(chǎn)生VEGF,，從而在TMEM腫瘤細胞標(biāo)記的血管薄弱入處破壞內(nèi)皮細胞粘附和緊密連接,，從而打通腫瘤細胞進入體循環(huán)的通路。 化療一直以來對癌癥控制與治療都至關(guān)重要,，但不幸的是,，它可能會對一些患者產(chǎn)生負面影響促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。所以迫切需要更多的研究來證實癌癥患者化療與轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)展之間的因果關(guān)系,，并探索生物標(biāo)志物以區(qū)分那些將從化療中獲益的患者與那些沒有獲益的患者,。此外，對化學(xué)療法如何協(xié)助腫瘤細胞逃逸和轉(zhuǎn)移的的機制也需要我們進一步更為深入的研究,，以協(xié)助臨床醫(yī)生能夠使用更有效的治療策略最小化這些副作用并改善患者預(yù)后,。
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