培恩e學(xué)

1.PRF技術(shù)治療NP參數(shù)的實(shí)驗(yàn)研究

（1）PRF治療NP的機(jī)制研究進(jìn)展

目前，PRF治療NP的機(jī)制還不十分明確,。陳舊的觀點(diǎn)曾認(rèn)為PRF是通過產(chǎn)生一定的熱量導(dǎo)致神經(jīng)組織的損傷從而阻斷神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)治療NP的。近年來形成的共識(shí)是PRF通過射頻電流產(chǎn)生的電場效應(yīng)導(dǎo)致靶神經(jīng)組織的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而達(dá)到緩解疼痛的目的,。特別是近年來,，很多學(xué)者對PRF治療NP的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了系列研究。Park等對NP動(dòng)物模型分別進(jìn)行PRF治療和假治療,，在進(jìn)行PRF治療后的第12天發(fā)現(xiàn),，PRF治療組機(jī)械痛敏顯著降低、脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記分子免疫反應(yīng)降低,，但冷痛敏和膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)無明顯變化,。

由此認(rèn)為，PRF治療降低疼痛模型機(jī)械痛敏的機(jī)制與抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān),。Liu等將坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷模型（chronic constriction injury,CCI）大鼠隨機(jī)分為PRF治療組和假手術(shù)對照組,，于PRF治療前后檢驗(yàn)各組大鼠背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion,DRG）中超極化激活-環(huán)核苷酸門控的陽離子（hyperpolarization activated cyclic nucleotide-gated,HCN）通道的表達(dá)水平。結(jié)果顯示,，PRF治療組DRG中HCN1和HCN2的表達(dá)水平明顯增高,。

由此推斷，PRF可通過調(diào)節(jié)HCN的表達(dá)來治療疼痛,。Yeh等也進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn),，他們推斷PRF最有可能通過下調(diào)胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factors-2,IGF-2）以及抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated proteinkinases,ERK）的活性以持久緩解NP。Jia等報(bào)道PRF作用于大鼠坐骨神經(jīng)CCI模型可以顯著降低該模型的機(jī)械痛敏和熱痛敏,，并認(rèn)為PRF治療NP的機(jī)制與顯著上調(diào)NP模型脊髓背角和受壓迫的坐骨神經(jīng)組織中膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glia cell line-derived neurotrophic factor,GDNF）的表達(dá)有關(guān),。Choi等發(fā)現(xiàn)PRF治療坐骨神經(jīng)分支選擇損傷（spared nerve injury,SNI）模型后30天腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）均上調(diào)，同時(shí)PRF治療組Aδ和C纖維的損傷明顯大于Aβ纖維,，因此推斷PRF的作用機(jī)制與促進(jìn)炎性因子的表達(dá),、阻斷Aδ纖維和C纖維的傳導(dǎo)有關(guān)。

近年來，盡管PRF治療NP的機(jī)制研究有所進(jìn)展,，但是仍然缺乏比較完善的解釋,。所有關(guān)于該技術(shù)治療機(jī)制的研究均局限在探討痛覺回路上NP模型可能涉及的受體、神經(jīng)遞質(zhì)等的變化上,，但PRF,，NP相關(guān)因子，疼痛行為學(xué)三者之間確切的關(guān)系還需要實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明,，特別是有待應(yīng)用基因敲除,、特異性拮抗等技術(shù)進(jìn)一步明確PRF治療NP的機(jī)制。當(dāng)然,，PRF治療NP的作用可能存在多種機(jī)制,，這些機(jī)制可能并非孤立，有待開展涉及多方位的機(jī)制研究工作,。

（2）PRF治療NP參數(shù)的研究

目前,，PRF技術(shù)治療NP的實(shí)驗(yàn)研究涉及多種NP模型，包括CCI模型,、脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation,SNL）模型,、SNI模型、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post herpetic neuralgia,PHN）模型等,。最早提出的PRF參數(shù)是脈沖頻率2Hz,、輸出電壓45V、電極尖端溫度42℃,、每次發(fā)出射頻電流持續(xù)20ms,、治療時(shí)間120s。由于使用的射頻疼痛治療儀型號,、性能不同,，不同的學(xué)者在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)參數(shù)并不完全一致。

近年來,，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)PRF的輸出電壓,、波形、治療時(shí)間,、作用部位等都可能影響PRF的治療效果,。因此，關(guān)于PRF的治療參數(shù)等研究逐漸開展起來,。

1）不同的溫度

Heavner等采用10ms,、2Hz的射頻電流進(jìn)行新鮮蛋清實(shí)驗(yàn)，比較了42℃,、60℃,、65℃和70℃PRF的熱凝效果,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在42℃PRF時(shí)沒有凝固物形成，但60℃以上即使是PRF模式也會(huì)產(chǎn)生凝固物,，提示在進(jìn)行PRF治療時(shí)應(yīng)控制好電極尖端溫度,，防止發(fā)生組織變性。國內(nèi)學(xué)者用Baylis疼痛射頻治療儀在37℃恒溫水浴箱內(nèi)進(jìn)行新鮮蛋清實(shí)驗(yàn),，觀察自動(dòng)脈沖射頻模式下設(shè)定不同溫度時(shí)組織相關(guān)參數(shù)的變化,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，設(shè)定溫度在42至50℃之間時(shí),，隨著設(shè)定溫度的升高,，電極尖端實(shí)際溫度和輸出電壓也隨之升高，蛋清的電阻僅略微下降,，蛋清組織未發(fā)生凝固現(xiàn)象,。當(dāng)設(shè)定溫度50℃以上時(shí)，自動(dòng)脈沖射頻模式下脈沖頻率2Hz,、脈寬20ms,，實(shí)際的組織溫度達(dá)不到設(shè)定的溫度僅為50℃左右，因此,，未能形成凝固物,。然而，當(dāng)設(shè)定脈沖頻率為4Hz,、溫度為60℃及以上時(shí)，由于組織實(shí)際溫度達(dá)到60℃及以上,，肉眼可以觀察到蛋清的凝固變性,，提示臨床上改進(jìn)PRF參數(shù)時(shí)應(yīng)注意組織實(shí)際的溫度，一旦達(dá)到60℃及以上就可能導(dǎo)致組織損傷,，帶來治療后的麻木等不良反應(yīng),，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷還會(huì)出現(xiàn)肌肉力量下降。

2）不同的輸出電壓

Yeh等將大鼠隨機(jī)分組并采用不同的輸出電壓進(jìn)行PRF實(shí)驗(yàn)觀察,，SNI+PRF-45V組進(jìn)行2Hz,、20ms、42℃,、45V的PRF治療,，SNI+PRF-60V進(jìn)行2Hz、20ms,、42℃,、60V的PRF治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組都獲得了顯著的鎮(zhèn)痛效果,，兩組間機(jī)械痛敏和冷痛敏無明顯差異,。因此，改變輸出電壓是否能改善PRF的治療效果，我們還無從得知,。

3）不同的治療開始時(shí)間

Yeh等還對神經(jīng)損傷后開始治療的時(shí)間進(jìn)行了對照實(shí)驗(yàn),，將PRF治療分成即刻治療組和延遲治療組，前者是在坐骨神經(jīng)損傷后立即進(jìn)行PRF治療,，延遲治療組是在坐骨神經(jīng)損傷后14天再進(jìn)行PRF治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即刻治療組具有更好的鎮(zhèn)痛效果。該結(jié)果提示PRF治療NP模型可能存在治療窗,，臨床上應(yīng)盡早采用PRF治療才可能得到更好的治療效果,。

4）不同的脈沖波形

Lin等比較不同的PRF波形作用于大鼠DRG治療NP的效果，發(fā)現(xiàn)正弦波的治療效果顯著優(yōu)于直方波,。研究結(jié)果提示,，臨床上也應(yīng)探討更為理想的脈沖波形、通過選擇適當(dāng)?shù)腜RF電流波形來提高治療NP的效果,。

5）不同的治療時(shí)間

不同的學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行PRF的治療時(shí)間也不同,，Park等的治療時(shí)間為180s，Yeh等的治療時(shí)間為360s,，Liu等的作用時(shí)間為480s,，而Lee等的實(shí)驗(yàn)中作用時(shí)間為120s、間隔一段時(shí)間進(jìn)行了第二次PRF治療,，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明PRF治療2min或8min均具有顯著的緩解疼痛的效果,。VanZundert等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則對治療時(shí)間進(jìn)行了直觀的比較，分別觀察了2min和8minPRF作用于大鼠DRG的效果,，發(fā)現(xiàn)延長治療時(shí)間并未提高療效,。而Tanaka等的研究結(jié)果正相反，隨著PRF的治療時(shí)間從2min提高到6min,，治療疼痛的效果也顯著地改善,。目前矛盾的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果可能與采用不同的NP模型、實(shí)驗(yàn)誤差等有關(guān),。究竟延長PRF的治療時(shí)間是否能夠提高PRF的治療效果,，仍待進(jìn)一步評價(jià)。

6）不同的治療部位

此外,，不同學(xué)者進(jìn)行PRF治療時(shí)的作用部位也不盡相同,。Perret等制作了SNL模型，將42℃,、2Hz,、輸出電壓25V的PRF電流作用于大鼠的DRG，治療后14天PRF治療組大鼠機(jī)械刺激縮足閾值明顯高于對照組,。Lee等觀察了PRF治療大鼠坐骨神經(jīng)CCI模型后的效果,，將42℃,、2Hz的PRF電流作用于坐骨神經(jīng)上120s，在治療后的12小時(shí)和第7天檢測大鼠的機(jī)械縮足頻率和熱縮足反應(yīng)潛伏期,，結(jié)果顯示大鼠的縮足頻率降低,、縮足反應(yīng)潛伏期延長。劉益鳴等對大鼠坐骨神經(jīng)CCI模型進(jìn)行PRF治療,，治療后1,、7和14天測定大鼠疼痛行為學(xué)變化。結(jié)果顯示,，實(shí)驗(yàn)組的熱痛閾逐漸升高,痛覺過敏和痛覺超敏比例逐漸降低,。除了直接將射頻電流作用于損傷節(jié)段相對應(yīng)的DRG和受壓迫的坐骨神經(jīng)外，Liu等制作了CCI模型,，直接將PRF作用于損傷的坐骨神經(jīng)鄰近皮膚表面,，也取得了良好的治療效果。目前,，對于同一種NP模型,，PRF治療DRG、神經(jīng)干和神經(jīng)末梢均有治療有效的報(bào)道,，然而,，在同一種NP模型上更理想的治療部位未見評價(jià)；不同種類NP模型各自理想的治療部位也未見研究,。

2.PRF治療NP的臨床治療參數(shù)研究

（1）PRF治療NP的臨床觀察

近年來,，PRF作為一項(xiàng)比較新穎的微創(chuàng)介入技術(shù)廣泛應(yīng)用于NP的臨床治療，包括胸神經(jīng)根性疼痛,、坐骨神經(jīng)痛,、腰骶神經(jīng)根性疼痛以及幻肢痛等。?kmen等將慢性腰背痛病人分為了三組,，分別進(jìn)行激光治療、脈沖射頻以及連續(xù)射頻,，并進(jìn)行為期一年的隨訪觀察,。結(jié)果顯示，激光治療的遠(yuǎn)期疼痛緩解效果最好,，但脈沖射頻治療效果優(yōu)于連續(xù)射頻,，考慮到激光治療具有一定的創(chuàng)傷性，筆者認(rèn)為脈沖射頻也是治療疼痛不錯(cuò)的選擇,。Magistroni等報(bào)道,，1名左側(cè)臂叢神經(jīng)損傷疼痛病人經(jīng)過外科開放性手術(shù)、治療參數(shù)的藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練等疼痛均無緩解,，劇烈疼痛嚴(yán)重影響正常生活,，該病人接受PRF治療后疼痛得到了很大程度的緩解,。

West等對4例幻肢痛的病人進(jìn)行了PRF治療后病人的疼痛程度緩解了80%以上，且對假體耐受性也有一定程度的提高,。Uchida等應(yīng)用PRF治療了3例乳腺癌手術(shù)后胸神經(jīng)根性疼痛的病人,，證實(shí)PRF對乳腺癌病人術(shù)后的頑固性神經(jīng)痛有良好的治療效果。Vigneri等報(bào)道了34例腰骶神經(jīng)根性疼痛的病人接受PRF治療后6個(gè)月,，PRF的疼痛緩解作用仍然存在,。然而，由于臨床研究受到各方面的限制,，多數(shù)報(bào)道為臨床病例的觀察性研究,，目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級比較高的隨機(jī)雙盲對照研究。PRF治療NP的療效有待開展大規(guī)模,、多中心,、治療參數(shù)的臨床研究，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供最高級別的證據(jù)支持,。

（2）不同的治療參數(shù),、作用部位等治療參數(shù)研究

目前PRF治療多種NP病人均有比較滿意的病例報(bào)道，但是療效仍然有待進(jìn)一步提高,。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)注意到PRF的脈沖劑量可能與其療效有關(guān),，因此，目前臨床上逐步開展了探討PRF的治療參數(shù)的研究,。

1）不同的電壓

Luo等發(fā)現(xiàn),，PRF治療三叉神經(jīng)痛或眶下神經(jīng)痛時(shí)，術(shù)中輸出電壓與治療后病人的疼痛評分呈負(fù)相關(guān),。因此,，提高PRF的輸出電壓可能提高PRF治療NP的療效。2015年,，F(xiàn)ang等一項(xiàng)隨機(jī)對照研究提出半月神經(jīng)節(jié)高電壓較標(biāo)準(zhǔn)電壓PRF治療三叉神經(jīng)痛的療效顯著提高,。然而，PRF的輸出電壓與療效之間的量效關(guān)系,、高電壓PRF對其它類型NP的療效尚未涉及,，也缺乏多中心、隨機(jī),、對照研究的證據(jù),。高電壓PRF技術(shù)的物理學(xué)、作用機(jī)制和生物學(xué)效應(yīng)均值得進(jìn)一步研究以明確這一具有臨床應(yīng)用前景的技術(shù)的科學(xué)基礎(chǔ),。而且,，仍需深入的離體及在體實(shí)驗(yàn)研究評價(jià)高電壓使神經(jīng)組織產(chǎn)生的病理生理學(xué)變化。

2）不同的溫度

傳統(tǒng)的42℃PRF治療三叉神經(jīng)痛的效果并不明顯,，維持時(shí)間短且復(fù)發(fā)率高,，因此國內(nèi)學(xué)者對32例42℃標(biāo)準(zhǔn)PRF治療效果欠佳,、不愿意接受微血管減壓術(shù)、射頻熱凝術(shù)和γ刀等治療的三叉神經(jīng)痛病人進(jìn)行了50℃的PRF治療,，試圖通過改變作用溫度來提升治療效果,。結(jié)果顯示32例病人經(jīng)50℃PRF治療后3個(gè)月內(nèi)均獲得滿意的疼痛緩解，3個(gè)月時(shí)疼痛緩解率為96.9%,，此研究提示我們,，在進(jìn)行傳統(tǒng)的PRF治療效果不滿意時(shí)，適當(dāng)提高射頻電流的溫度是一項(xiàng)可供參考的途徑,，而不必一定用損傷程度較高的熱凝毀損術(shù),。當(dāng)然，臨床上升高溫度PRF推廣應(yīng)用的前提條件還需通過神經(jīng)電生理技術(shù)深入探索其安全性,。

3）不同的治療時(shí)間和治療次數(shù)

Vigneri等選取了患有腰骶神經(jīng)痛的34例病人進(jìn)行PRF治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用多功能電極進(jìn)行240s的射頻治療取得了良好的鎮(zhèn)痛效果。另外還有一些學(xué)者進(jìn)行兩次PRF治療,，如Uchida等在對乳腺癌術(shù)后難治性NP病人進(jìn)行PRF治療時(shí),，采用2Hz、20ms,、42℃的射頻電流先后進(jìn)行了120s和240s的兩次射頻治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4名病人的疼痛程度得到了80%以上的改善。Kim等在對乳房縮小術(shù)后NP病人進(jìn)行治療時(shí),，對T4神經(jīng)根進(jìn)行了兩次120s的PRF治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS）降低到了20～30/100mm。Akbas等采用PRF治療病人的頭面部疼痛,，采用2Hz,、0.5～0.7V、42℃的射頻電流作用于蝶腭神經(jīng)節(jié),，并進(jìn)行4次120s的脈沖射頻循環(huán),，最后35%的病人的頭面部疼痛獲得了完全緩解，42%的病人疼痛獲得了輕度至中度的緩解,。然而,，臨床上對PRF治療參數(shù)、治療次數(shù)的比較研究很少,，在今后的研究中相關(guān)學(xué)者可以在這方面深入探索。

4）不同的治療部位

臨床上PRF治療NP時(shí)大多以相應(yīng)節(jié)段的DRG為作用靶點(diǎn),，部分臨床觀察性研究中PRF直接作用于神經(jīng)干上,，都取得了比較滿意的治療效果。顯而易見的是,，外周神經(jīng)PRF操作簡便,，穿刺風(fēng)險(xiǎn)小,，具有一定的優(yōu)勢。但外周神經(jīng)PRF的治療效果是否優(yōu)于DRG還未見相關(guān)報(bào)道,。

5）影像技術(shù)引導(dǎo)

另外,，為了提高PRF的療效，很多學(xué)者開始采用超聲引導(dǎo)下進(jìn)行操作,。Magistroni等在超聲下對臂叢神經(jīng)損傷的病人進(jìn)行了PRF治療,，結(jié)果顯示，病人的疼痛評分降低了70%,。國內(nèi)學(xué)者則在CT引導(dǎo)下對三叉神經(jīng)痛的病人進(jìn)行PRF治療,，也取得了良好的鎮(zhèn)痛效果。

（3）不良反應(yīng)和并發(fā)癥研究

PRF適用于慢性神經(jīng)性疼痛,、手術(shù)后疼痛和晚期腫瘤疼痛等多個(gè)領(lǐng)域,，是一種微創(chuàng)介入技術(shù)，與藥物治療相比,，具有起效快,、針對性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，與連續(xù)射頻（continuatinal radio frequency,CRF）相比,，安全性高,、對神經(jīng)毀損小。在大多數(shù)文獻(xiàn)中,，均闡明PRF治療后未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥,。程灝等的臨床研究中報(bào)道1例病人半月神經(jīng)節(jié)PRF治療三叉神經(jīng)痛后出現(xiàn)了惡心、嘔吐,，數(shù)小時(shí)后即恢復(fù),。總體看來,，PRF的不良反應(yīng)小,、安全性高，可作為NP的常規(guī)治療方法,，值得在臨床上推廣應(yīng)用,。

3.展望

近年來，關(guān)于PRF治療NP的報(bào)道越來越多,，學(xué)者對于PRF的作用機(jī)制,、治療效果的研究也逐漸深入。由于PRF的作用機(jī)制尚未明確,，因此尚無提高PRF療效的機(jī)制上的切入點(diǎn),。盡管對于PRF的治療參數(shù)等進(jìn)行了對照，除了認(rèn)為提高PRF的輸出電壓可能是提高療效的方法外,，其他提高PRF療效的治療參數(shù)尚未明確,。同時(shí),，雖然PRF治療NP動(dòng)物模型的研究不斷完善，但大多都是簡易的CCI,、SNL模型,，對于三叉神經(jīng)痛等較復(fù)雜的模型也未見報(bào)道?？傊?，PRF治療NP領(lǐng)域還有很多方面需要探索，在今后的研究中,，筆者認(rèn)為可以對如何通過調(diào)整參數(shù)以及治療部位來改善PRF的治療效果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),，尤其是需要豐富相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)，并探索出一套系統(tǒng)的治療參數(shù),，為NP病人探尋更加理想的治療策略,。