嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞已經(jīng)在那些化療失敗的腫瘤患者治療中取得了成功,。CAR-T細(xì)胞的發(fā)展經(jīng)歷了幾十年的歷程，從20世紀(jì)80年代末,首次提出這項(xiàng)技術(shù),，到2017年諾華的tisagenlecleucel獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),，這預(yù)示著一個(gè)數(shù)十億美元產(chǎn)業(yè)的出現(xiàn)。1993年首次報(bào)道了CAR,Eshhar 等人成功的將T細(xì)胞的毒性潛能與單鏈抗體的特異性靶向作用結(jié)合了起來,。第一代CAR將抗體單鏈可變區(qū)與FcRγ或CD3ζ信號(hào)結(jié)構(gòu)域連接了起來,。雖然經(jīng)這種受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞表現(xiàn)出抗原介導(dǎo)的激活，但第一代CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的早期臨床試驗(yàn)令人失望,。隨著時(shí)間的推移,，研究的深入，發(fā)現(xiàn)CAR基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化顯得尤為重要,，這其中就包括增加共刺激結(jié)構(gòu)域來改善T細(xì)胞的激活和持續(xù)存活時(shí)間,，以及篩選鑒定使用更加適宜的抗原靶點(diǎn)，最著名的要數(shù)CD19,。這些研究都取得了積極的臨床治療效果,，包括報(bào)道的治愈了B細(xì)胞惡性腫瘤患者。

對(duì)CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)和遞送范圍的進(jìn)一步優(yōu)化提升了CAR-T用于更多惡性腫瘤治療的希望,，這也預(yù)示著開啟了腫瘤治療的新篇章,。盡管研究人員，醫(yī)生,，患者,，投資者似乎已經(jīng)被CAR-T的療效折服，但是,，CAR-T治療仍然有許多重要的問題需要攻克,。對(duì)于大多數(shù)血液癌癥患者，以及幾乎所有的實(shí)體瘤患者,，CAR-T細(xì)胞還沒有證明其有效性,，毒性太大,，或者由于費(fèi)用或地理位置的原因使得CAR-T治療只能惠及極小部分患者。這篇展望性文章旨在綜述我們目前CAR-T治療所處的階段,，考慮哪些亟待解決的問題,，以及未來的方向，為將來的成功指明道路,。

CAR技術(shù)無論在生物技術(shù),，還是經(jīng)濟(jì)上都是強(qiáng)有力的工具。伴隨權(quán)利而生的是責(zé)任,，以及歐洲人血液協(xié)會(huì)（EHA）和其它兄弟組織,。通過支持科技進(jìn)步，與政府和生物技術(shù)行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)在醫(yī)學(xué)專業(yè),、臨床試驗(yàn),、教育、培訓(xùn)和患者宣傳方面進(jìn)行國(guó)際合作,。2019年,，歐洲血液協(xié)會(huì)（EHA）旗下雜志HemaSphere 出版了一系列綜述文章，討論當(dāng)下CAR-T治療的潛能,，存在的問題,，以及未來的發(fā)展方向。這篇文章發(fā)表時(shí),，EHA正與歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì)聯(lián)合,，將在這一方向邁出另一重要腳步。首次在歐洲巴黎召開CAR-T細(xì)胞會(huì)議,。取代化療治療B細(xì)胞惡性腫瘤將被提上日程。未來,，如果我們能雄心勃勃地應(yīng)對(duì)利用CAR-T細(xì)胞治療其他惡性腫瘤的挑戰(zhàn),，并確保根據(jù)需要而不是根據(jù)支付能力獲得全球治療，讓更多的患者獲益,，我們將得到更大的回報(bào),。

大多數(shù)CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)都是針對(duì)早期B細(xì)胞瘤。臨床試驗(yàn)活躍度在2016年顯著增加,，每年以100項(xiàng)新增注冊(cè)臨床試驗(yàn)的速度遞增,。這些試驗(yàn)大多數(shù)靶向CD19, 絕大多數(shù)為單一靶點(diǎn)，但是結(jié)合其他靶點(diǎn)的治療也在逐漸增加（圖1）,。雖然有重要的國(guó)際合作,，但絕大多數(shù)試驗(yàn)集中在北半球，這其中絕大多數(shù)在美國(guó)和中國(guó)登記（圖2）,。僅在美國(guó),，就有超過1000名患者接受了CAR-T細(xì)胞移植,，一些研究已經(jīng)開始關(guān)注反應(yīng)者的長(zhǎng)期響應(yīng)。

越來越多的數(shù)據(jù)證明了抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療B細(xì)胞惡性腫瘤的療效和持久性,。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的應(yīng)答率在68%到93%之間,，在慢性淋巴細(xì)胞白血病中，應(yīng)答率為57% - 71%,，在B細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)答率為64% - 86%,。來自ZUMA1研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明，少數(shù)完全緩解的患者有持久的反應(yīng),。未來的工作是更好的預(yù)測(cè)和確定響應(yīng)率,，改善風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡，最小化個(gè)別患者和醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)的財(cái)政支出,。這可能最終導(dǎo)致那些化療響應(yīng)差,，但是對(duì)CAR-T響應(yīng)好的患者第一時(shí)間得到治療。

盡管臨床試驗(yàn)響應(yīng)率令人振奮,，但是要將這些數(shù)據(jù)應(yīng)用在現(xiàn)實(shí)眾多患者中仍然具有很大挑戰(zhàn),，部分原因是納入標(biāo)準(zhǔn)有利于更好的預(yù)后?？紤]到部分較多身體不適,、炎癥生理特征更強(qiáng)的患者中，細(xì)胞因子釋放綜合癥的幾率增加,，結(jié)合產(chǎn)品制造所需的2 - 3周內(nèi)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),，試驗(yàn)基本上排除了快速進(jìn)展或有癥狀的疾病患者，那些預(yù)后反應(yīng)不佳的患者,，炎癥標(biāo)志有所提高,，表現(xiàn)出發(fā)燒、細(xì)胞減少或肝腎生化紊亂,。在1個(gè)治療中心所研究的具有化療可分型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,，只有不到一半患者符合入組ZUMA1研究的資格標(biāo)準(zhǔn)。符合條件的患者接受免疫化療的存活率明顯高于不符合條件的患者,。這種傾向性的試驗(yàn)對(duì)象人群造成了一個(gè)錯(cuò)誤的分母問題,，潛在地夸大了療效，并低估了當(dāng)前產(chǎn)品的毒性,。因此,，CAR-T的益處相對(duì)大小甚至在表達(dá)CD19的惡性腫瘤中仍然不是百分百確定的。隨著未來在制造和產(chǎn)品周轉(zhuǎn)時(shí)間上的改進(jìn),，以及CAR-T設(shè)計(jì)和CRS管理的改進(jìn),，臨床試驗(yàn)應(yīng)該能夠更好地包括更多有代表性的患者。

到目前為止，只有一項(xiàng)開放性隨機(jī)研究,，這將更好的建立CAR-T細(xì)胞在現(xiàn)有B細(xì)胞惡性腫瘤中潛在治療方法的地位,。然而，CAR-T在其他血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域仍然需要很長(zhǎng)的路要走,，盡管在骨髓瘤瘤和其他實(shí)體瘤潛在治療靶點(diǎn)上有很多試驗(yàn)正在開展,，有望在將來填補(bǔ)在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的空白。                        

圖1.CAR-T注冊(cè)臨床分析

圖2.CAR-T臨床注冊(cè)分布圖

由于各種原因,，表達(dá)CD19的血癌似乎最有利于CAR-T細(xì)胞治療,。高水平的腫瘤抗原的表達(dá)，使得CAR-T細(xì)胞經(jīng)過血液和淋巴系統(tǒng)更容易的接近腫瘤細(xì)胞,，再生B細(xì)胞對(duì)脫靶效應(yīng)的耐受性使得針對(duì)CD19 CAR-T成了獨(dú)特的項(xiàng)目,。然而，所有診斷為CD19表達(dá)的惡性腫瘤患者中,，僅有﹤5%患者適宜獲準(zhǔn)的CAR-T治療,。因此，需要開發(fā)新的治療策略以應(yīng)對(duì)CD19表達(dá)的惡性腫瘤,，廢除抗原陰性病情復(fù)發(fā),，改善殺傷腫瘤效率，提高CAR-T持久性,，增加對(duì)活性和毒性的控制,，與此同時(shí)，努力將CAR-T治療應(yīng)用于其他疾病治療領(lǐng)域,，現(xiàn)在,，我們將持續(xù)關(guān)注CAR-T在治療其它血液腫瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域面臨的技術(shù)，理論,，經(jīng)濟(jì)上的挑戰(zhàn),，并將持續(xù)關(guān)注在該領(lǐng)域的創(chuàng)新和未來前景。本節(jié)中討論的一些未來挑戰(zhàn)和可能的解決方案見表1,。

表1.CAR-T未來發(fā)展的挑戰(zhàn)

骨髓瘤

從早起數(shù)據(jù)來看,，靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）在骨髓瘤瘤治療領(lǐng)域很有前景。BCMA在幾乎所有骨髓瘤病例中均有表達(dá),，在造血干細(xì)胞或非造血細(xì)胞中不表達(dá),。摘要報(bào)告中顯示,，在少數(shù)病情嚴(yán)重的預(yù)處理患者中,，總反應(yīng)率高達(dá)80%。首次發(fā)表的接受抗BCMA CAR-T細(xì)胞治療的患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告了16名受試者,，平均9.5個(gè)月的CAR-T優(yōu)先療法,，其中13人有反應(yīng)，11人至少有很好的部分反應(yīng)，總的無事件中位生存期為31周,。雖然,，抗BCMA CAR-T細(xì)胞治療，受試治療人數(shù)少,，隨訪時(shí)間短,，仍然不知道最終治療影響有多大，但是,，一個(gè)強(qiáng)有力的治療概念論證已完成,。隨著這項(xiàng)技術(shù)的不斷改進(jìn)，以及早期治療患者生命的延續(xù),，我們將看到更加深入和持續(xù)的反應(yīng),，以及對(duì)治療標(biāo)準(zhǔn)的改變。

其它靶點(diǎn)治療也在探索中,，包括CD19,CD38,CD138,SLAMF7,以及靶向κ輕鏈治療κ輕鏈?zhǔn)芟薜墓撬枇?。以CD138為靶點(diǎn)CAR-T的臨床有效性概念論證已經(jīng)通過CD138裸單抗藥物Daratumumab 得到證實(shí)，但到目前為止anti-CD138 CAR-T 的進(jìn)展受限于脫靶效應(yīng),，因?yàn)镃D138在紅細(xì)胞,、唾液組織、肝臟和皮膚上表達(dá),。由于骨髓瘤的克隆異質(zhì)性,，以及化療引起的克隆潮的轉(zhuǎn)移，因此,，組合抗原靶向治療顯得尤為重要,。Mikkilineni和Kochenderfer回顧了去年CAR-T細(xì)胞治療血液骨髓瘤的進(jìn)展。

盡管最近取得了進(jìn)展,，但骨髓瘤仍然沒有可治愈的化療方案,，CAR-T細(xì)胞有可能突破現(xiàn)有治療方案。與之相反的是,，非細(xì)胞免疫療法的創(chuàng)新,，如抗體-藥物偶聯(lián)物和雙特異性抗體療法，似乎注定會(huì)帶來激烈的競(jìng)爭(zhēng),，而且可能會(huì)被證明要便宜得多

惡性髓性腫瘤

異基因造血干細(xì)胞移植在急性髓系白血病(AML)和骨髓異常增生中的治療潛力早已證實(shí)了T細(xì)胞介導(dǎo)免疫治療在這些疾病中的概念,，但將這一概念擴(kuò)展到CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用中存在幾個(gè)主要問題。顯著的患者間和患者內(nèi)遺傳和表型異質(zhì)性意味著沒有獨(dú)特的AML抗原靶標(biāo),。此外,，在正常健康的骨髓前體細(xì)胞上表達(dá)的AML抗原，在激活CAR-T細(xì)胞后,，存在延長(zhǎng)和潛在的致命性骨髓消融的風(fēng)險(xiǎn),。骨髓抗原在非造血組織上的表達(dá)可能會(huì)產(chǎn)生額外的脫靶效應(yīng)。例如CD33在肝臟Kupffer 細(xì)胞中有表達(dá)，因此,，以CD33為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物gemtuzumab ozogomycin 具有公認(rèn)的肝臟毒性,。長(zhǎng)期持續(xù)的anti-CD33 CAR-T 治療可能會(huì)增加肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

有幾個(gè)策略可以克服這一阻礙,，包括（1）鑒定白血病發(fā)生和維持所需的AML特異性抗原,，可通過組合抗原加以利用；（2）通過自殺式或瞬時(shí)CAR表達(dá)實(shí)現(xiàn)一旦病情緩解及早終止CAR-T活性,；（3）清除骨髓的CAR-T細(xì)胞治療后再進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植,。到目前為止臨床前研究開發(fā)的靶抗原包括CD33,CD123,Lewis-Y, CD44v6, FLT3 受體，CLL-1,葉酸β受體,。僅有幾項(xiàng)正在進(jìn)行早期臨床研究,，迄今為止，公開的數(shù)據(jù)很少,，需要進(jìn)一步了解相關(guān)信息,，讀者可以參考Sarah Tasian’s 教授的綜述。

T細(xì)胞惡性腫瘤

開發(fā)針對(duì)T細(xì)胞惡性腫瘤的有效CAR-T細(xì)胞將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),，因?yàn)榛熀苌倌苤斡鶷細(xì)胞惡性腫瘤,。特別的，獨(dú)特的障礙包括攜帶CAR的惡性T細(xì)胞污染自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品,，以及CAR-T導(dǎo)致的同族CAR-T細(xì)胞(同族相殘)和健康T細(xì)胞因共同的靶抗原而死亡,。這一迷人的挑戰(zhàn)在Marion Alcantara和 Carl June 一篇簡(jiǎn)短精煉的綜述中已有描述。針對(duì)以上問題提出的解決方案包括更換CAR的載體細(xì)胞,，CAR-NK似乎非常具有吸引力,，在早期關(guān)于T細(xì)胞惡性腫瘤和其它癌癥的治療中顯露頭角，這一前景光明的新興領(lǐng)域還有待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來證實(shí),。

實(shí)體瘤

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)證實(shí)了激活T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的療效,，但使用針對(duì)單一抗原的第一代、第二代和第三代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品治療實(shí)體瘤的結(jié)果非常令人失望,。在轉(zhuǎn)移性疾病治療選擇很少的領(lǐng)域,，顯然有大量的臨床需求沒有得到滿足，但遺憾的是,，從CAR-T細(xì)胞獲益的患者比有關(guān)這一主題的綜述文章要少,。其中，Long等人發(fā)表了一篇權(quán)威文章,，概述了進(jìn)展的具體障礙,。

在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，目前針對(duì)多種抗原靶點(diǎn)的早期CAR-T治療臨床研究令人眼花繚亂,。這既反映了該領(lǐng)域的生物多樣性,，也反映了迄今為止缺乏有說服力的數(shù)據(jù)支持任何一種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)抗任何特定的實(shí)體腫瘤或腫瘤抗原。與血癌相比,，這些令人失望的結(jié)果似乎有一些共同的原因:（1）CAR-T細(xì)胞很難接觸到位于血管化程度較低的腫瘤塊內(nèi)的靶細(xì)胞,，這些腫瘤塊在一定程度上被非惡性炎性細(xì)胞和結(jié)締組織隔離。（2）進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部后,，輸注的CAR-T細(xì)胞將面臨一個(gè)充滿敵意,、低氧和抗炎的腫瘤微環(huán)境，極大地降低了它們潛在的細(xì)胞毒性,。（3）對(duì)于那些成功穿透實(shí)體腫瘤并保留細(xì)胞毒性潛能的CAR-T細(xì)胞來說,，還有一個(gè)更根本的問題，即缺乏理想的單抗原靶點(diǎn),。不僅缺乏普遍表達(dá)的腫瘤抗原,，而且缺乏特異性，抗原在腫瘤和對(duì)應(yīng)的,、非冗余的,、健康的組織上具有共通性。

CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)的改進(jìn)提供了滲透和對(duì)抗免疫抑制微環(huán)境的潛力,，一些試驗(yàn)正在進(jìn)行,，這些試驗(yàn)借助放療，表觀遺傳學(xué)療法增加腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá),，以擴(kuò)大CAR-T治療療效,。CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中最現(xiàn)實(shí)、最有效的作用可能還不是作為一種單獨(dú)的治療,，而是深化或維持化療,、放療或手術(shù)誘導(dǎo)的具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的疾病的緩解。

似乎我們還沒有意識(shí)到CAR-T細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體瘤的臨床益處,，只是簡(jiǎn)單地重復(fù)血癌使用的技術(shù),，僅僅通過找到合適的單抗原靶點(diǎn)并將其整合到第三代CAR-T細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤理想的治療療效是不太可能的。我們需要更復(fù)雜,、更新穎的方法,。隨著實(shí)體癌癥治療水平的提高，代表著一個(gè)巨大的未被滿足的需求領(lǐng)域,，以及一個(gè)對(duì)投資者來說可能有利可圖的市場(chǎng),，目前解決這些問題的努力應(yīng)該會(huì)產(chǎn)生一些有趣的結(jié)果。

下一代CAR-T細(xì)胞

在CAR-T細(xì)胞技術(shù)設(shè)計(jì)上有各種各樣的創(chuàng)新,，旨在改善血液惡性腫瘤的療效和降低毒性,，并應(yīng)對(duì)實(shí)體癌癥的挑戰(zhàn)。圖3展示了CAR設(shè)計(jì)的進(jìn)化歷程,，隨著結(jié)構(gòu)的復(fù)雜化,，在功能上更加精細(xì)化,。在最近發(fā)表于本雜志的一篇綜述文章中對(duì)此進(jìn)行了更詳細(xì)的討論。

值得關(guān)注的一種方法是多靶向抗原,，以增加特異性,，捕獲多種腫瘤克隆，減少抗原陰性的復(fù)發(fā),。這導(dǎo)致了邏輯門控T細(xì)胞的出現(xiàn),，基于布林邏輯的AND,OR,NOT概念的門控設(shè)計(jì)T細(xì)胞。通過增加AND門控,，T細(xì)胞只有在兩種抗原共存的情況下激活T細(xì)胞,，最大限度的減少脫靶效應(yīng)，而NOT門控則是在一種抗原存在,，另一種抗原不存在的情況下才會(huì)激活CAR-T細(xì)胞,。OR門控的CAR-T或靶向抗原1，或靶向抗原2,，可以最大限度的根除腫瘤多克隆細(xì)胞,，減少抗原陰性復(fù)發(fā)，該方案可以通過注入2個(gè)CAR- T細(xì)胞的不同群體,，將2種CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)同一細(xì)胞,，或者通過新型串聯(lián)CAR來實(shí)現(xiàn)?；谝陨显淼腃AR-T設(shè)計(jì)正在進(jìn)行臨床研究,，第一階段的一些數(shù)據(jù)已經(jīng)公布，大量的實(shí)驗(yàn)主要結(jié)合CD19和CD22兩個(gè)靶點(diǎn),。隨著基于適配器的UniCARs或Zip CAR的開發(fā),，進(jìn)一步增加了CAR設(shè)計(jì)靈活性的潛力。這些模塊化的受體使新抗原在出現(xiàn)時(shí)有可能成為靶標(biāo),，結(jié)合新抗原預(yù)測(cè)的新工具可能使我們?cè)趷盒阅[瘤的發(fā)展中保持“領(lǐng)先一步”的能力,。

第四代武裝化的CARs運(yùn)用各種技術(shù)對(duì)抗免疫抑制微環(huán)境。這其中包括釋放細(xì)胞因子的TRUCKs(T細(xì)胞重定向的普遍細(xì)胞因子殺傷),，這其中最好的例子是其中研究最好的例子是在遇到目標(biāo)抗原時(shí)分泌IL-12,，從而改變了腫瘤微環(huán)境，有利于免疫激活和腫瘤細(xì)胞殺傷,。進(jìn)一步的發(fā)展使得惡性腫瘤微環(huán)境被用來引導(dǎo)和激活CAR-T細(xì)胞,，通過添加趨化因子受體來幫助運(yùn)輸，或在缺氧狀態(tài)下感覺和激活CAR-T,。

從理論上講,，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的免疫激活潛能會(huì)增加免疫介導(dǎo)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)問題已經(jīng)通過添加自殺開關(guān)得到解決,，當(dāng)需要快速清除CAR-T細(xì)胞時(shí),，可以觸發(fā)自殺開關(guān),。這一原理已經(jīng)拓展為CAR開關(guān)，該設(shè)計(jì)中,，CAR的表達(dá)依賴于藥物誘導(dǎo),，該設(shè)計(jì)賦予了對(duì)CAR-T激活外在的控制，對(duì)CAR-T的響應(yīng)和毒性根據(jù)臨床需求進(jìn)行相應(yīng)的控制,。理想的方法可能是復(fù)制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的正常行為，即CAR-T細(xì)胞對(duì)惡性疾病做出反應(yīng),，并在緩解期有效消失,，而且在疾病復(fù)發(fā)時(shí)，當(dāng)目標(biāo)抗原重新出現(xiàn)時(shí)再次增殖和激活,。

圖3.CAR設(shè)計(jì)：CAR技術(shù)新進(jìn)展

除了在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上的變化,，利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯的進(jìn)展允許CAR基因轉(zhuǎn)座在特異的基因位點(diǎn)，在增加有效性的同時(shí)降低相關(guān)的基因突變,。這項(xiàng)技術(shù)還允許去除“不想要的”基因,，如抑制信號(hào)或自我表達(dá)的目標(biāo)抗原（例如在T細(xì)胞惡性腫瘤中）圖4結(jié)合上面討論的一些特性推測(cè)未來理想的CAR結(jié)構(gòu)。

CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域不會(huì)孤立的發(fā)展,。很可能最好的腫瘤響應(yīng)和維持需要定制針對(duì)疾病或患者特異性的CAR-T治療結(jié)合小分子治療,，免疫調(diào)節(jié)，化療,，基于抗體的治療等多種治療的協(xié)同作用,。目前已經(jīng)有幾項(xiàng)試驗(yàn)在進(jìn)行中，這些試驗(yàn)不提供特定的CAR,，而是針對(duì)一些可能的抗原靶點(diǎn)設(shè)計(jì)CAR,，這些抗原靶點(diǎn)取決于病人疾病的免疫表型。很明顯,，在個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代,，需要復(fù)雜的隨機(jī)對(duì)照研究來確定組合這一系列治療選擇的最佳方式。

圖4.CAR設(shè)計(jì)：理想化的CAR

CAR-T制造

與CAR設(shè)計(jì)和工程化同等重要的是CAR制造技術(shù)的改進(jìn)將為CAR-T的廣泛使用提供了可能,。目前集中的體外加工和制造往往在遙遠(yuǎn)的地點(diǎn),，增加了時(shí)間、成本和后勤復(fù)雜性,。這一過程的改進(jìn)應(yīng)能使更多的患者即那些遠(yuǎn)離當(dāng)前生產(chǎn)中心的患者,，以及那些資源較差的環(huán)境中的患者，也能獲得更快速的疾病診斷與治療,。及時(shí)的CAR-T生產(chǎn)運(yùn)用像臺(tái)式封閉盒加工系統(tǒng)平臺(tái),，例如美天妮的CliniMACS Prodigy T cell 轉(zhuǎn)導(dǎo)平臺(tái)可以顯著的大眾化，自動(dòng)化CAR-T生產(chǎn)進(jìn)程,。在一個(gè)理想的流水線式過程中,，白細(xì)胞被添加到一個(gè)封閉機(jī)器中,，從這個(gè)機(jī)器中可以選擇所需CAR的多種不同特性，幾天后就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)CAR-T產(chǎn)品,。進(jìn)一步說,，CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)生可以在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)，將T細(xì)胞靶向的轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)移載體直接注入患者體內(nèi)除了技術(shù)可行性方面的挑戰(zhàn)外,，這還會(huì)帶來重大的安全和控制問題,，但前景十分誘人。

解決這個(gè)問題的另一種方法是使用異基因CAR-T細(xì)胞,。為降低排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)而編輯的現(xiàn)成產(chǎn)品可迅速使用,，也可用于那些無法獲得足夠質(zhì)量或數(shù)量的自體細(xì)胞的患者。個(gè)性化產(chǎn)品的范圍可能會(huì)受到限制,，功效和安全性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有建立,，但潛在的可用性和大規(guī)模批量生產(chǎn)的能力的速度可能最終會(huì)減輕現(xiàn)有自體血產(chǎn)品的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

資金考量

伴隨兩種FDA獲準(zhǔn)用于治療ALL和DLBCL CAR-T產(chǎn)品的尚持,，CAR-T產(chǎn)業(yè)正在快速增長(zhǎng),。我們有理由認(rèn)為這種經(jīng)濟(jì)刺激助長(zhǎng)了CAR-T治療的炒作。生物技術(shù)公司已經(jīng)吸引了數(shù)十億美元的投資,，前提是CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品將在商業(yè)上獲得成功,，但是，這不應(yīng)偏離我們作為治療決策依據(jù)的客觀評(píng)估證據(jù),。如果這種治療方法能夠?qū)崿F(xiàn)它的可能性,，屆時(shí)將有一場(chǎng)政治討論，主題是這種有效的治療方法究竟該是富人享有的特權(quán),，還是需要治療的人該享有這種權(quán)利,。

毫無疑問，這也是一個(gè)充滿巨大機(jī)遇的時(shí)期,。如此巨大的財(cái)政投資可以為科學(xué)界提供巨大的資源,，以實(shí)現(xiàn)這一新興領(lǐng)域的潛力，并推動(dòng)在癌癥基礎(chǔ)研究和免疫學(xué)方面的相關(guān)發(fā)現(xiàn),。在平衡預(yù)期的同時(shí),，投資和獲利在醫(yī)療保健領(lǐng)域不是一個(gè)新問題，CAR-T所吸引的財(cái)政投資和帶來的空前的治療巨變賦予監(jiān)管人士,，政治家,，經(jīng)濟(jì)學(xué)家，患者維權(quán)組織重要的角色,，要求他們與生物公司,，研究人員，臨床醫(yī)生合作，提供一個(gè)經(jīng)濟(jì)上可持續(xù)的,、公平,、安全和有效的CART治療產(chǎn)業(yè)。

經(jīng)過近30年的發(fā)展,，CAR-T細(xì)胞療法的興起在一定程度上是不可避免的,。這一領(lǐng)域令人眼花繚亂的變化步伐給監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)療服務(wù)提供商帶來了挑戰(zhàn)，他們需要在正確的時(shí)間為正確的患者選擇正確的CAR-T產(chǎn)品,，并可能與其他現(xiàn)有和新興的療法進(jìn)行正確的結(jié)合,。在某些化療耐藥的B細(xì)胞惡性腫瘤治療中顯著地反應(yīng)引人注目，但這不能代表來自于與標(biāo)準(zhǔn)治療頭對(duì)頭對(duì)比長(zhǎng)期隨訪的可信數(shù)據(jù),。在這方面,，CAR-T療法的附加價(jià)值甚至在表達(dá)CD19的血癌中也未被量化，而它們?cè)谄渌膊≈委熤械牡匚灰参唇?jīng)證實(shí)和實(shí)驗(yàn),。成本和獲得FDA批準(zhǔn)是產(chǎn)品的兩個(gè)大問題,。日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)以及技術(shù)和物流的精簡(jiǎn)化應(yīng)該會(huì)轉(zhuǎn)化為更親民的價(jià)格,，盡管事實(shí)并不總是如此,，即使是更老的主流藥物也是如此。

通過增加免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性來調(diào)整,、增強(qiáng)和協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng),，從而提供精確、動(dòng)態(tài),、準(zhǔn)智能的生活療法,，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了傳統(tǒng)治療方法所能達(dá)到的水平。僅從概念上來說,，這就證明了巨大的希望,。我們現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是為了我們的病人實(shí)現(xiàn)這一希望。