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CAR-T細胞免疫近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展,，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。此外,，在實體腫瘤方面如胃腸道腫瘤領(lǐng)域也取得了一定的療效,。在胃腸道惡性腫瘤中，胰腺癌和膽管癌是致命的癌癥,，5年生存率很低,，由于傳統(tǒng)的治療方法不能顯著提高患者生存率，因此,，CAR -T細胞療法是近年來研究的熱點,，關(guān)于這些癌癥的不同靶點正在研究中，如HER2,、Mesothelin,，前列腺干細胞抗原(PSCA)，EGFR和Claudin 18.2等,。在這篇綜述中,，我們總結(jié)了CAR-T細胞治療胰腺癌和膽管癌的臨床試驗數(shù)據(jù)，以了解其安全性和有效性,，以及未來可能在該癌癥治療中的作用,。
Mesothelin、CD133,、PSCA,、Claudin 18.2、EGFR,、HER2Mesothelin是一種表面抗原，通常由胸膜,、腹膜和心包等身體間皮層表達,。然而，研究表明其在多種腫瘤細胞中均有表達,，包括各種惡性腫瘤如卵巢癌,、膽管癌,、乳腺癌和胰腺癌等。在一項I期試驗中,，研究人員評估了靶向Mesothelin的CAR-T細胞療法在晚期實體瘤中的療效與安全性,。納入本研究的患者(n = 6)均為化療耐藥、轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,。研究結(jié)果顯示,，2例患者的最佳反應(yīng)為穩(wěn)定疾病(SD)，2例患者(08212-100和08212-108)的無進展生存期分別為3.8和5.4個月,。在這些患者中沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的不良事件,，沒有患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征或任何神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究確定了CAR-T細胞療法治療胰腺癌的耐受性和潛力,。CD133是胰腺癌中的另一個靶抗原,，它是一種與癌癥干細胞相關(guān)的跨膜糖蛋白，在多種實體惡性腫瘤如肝細胞癌,、胰腺癌和膽管癌中表達,。此外，由于腫瘤干細胞是參與轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的細胞,，CD133過表達已被證實與不良預(yù)后有關(guān),。在一項I期臨床試驗中檢測了靶向CD133的CAR-T細胞治療胰腺癌的效果。本研究共納入23例患者,，其中7例為胰腺癌,，2例為結(jié)腸直腸癌，14例為肝癌,。所有患者的ORR為13%,，3例患者實現(xiàn)PR，mPFS為5個月,；≥3個月DCR率為65%,；6個月OS率為35%。肝癌患者的ORR為7%,，1例患者達到PR,；mPFS為7個月；≥3個月DCR率為64%,；6個月OS率為43%,。安全性方面，幾乎所有的患者都經(jīng)歷了血紅蛋白,、淋巴細胞和血小板的減少,。血液毒性一般發(fā)生在細胞輸注后3~5天，并在1周內(nèi)自行恢復(fù),。綜上,，針對CD133的CAR-T細胞治療可使患者獲得更長的穩(wěn)定生存時間,，甚至部分緩解病情。Claudin蛋白是構(gòu)成細胞膜緊密連接至關(guān)重要的成分,，其異常表達可導(dǎo)致上皮細胞,、內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)破壞、功能受損,與多種疾病的發(fā)生,、發(fā)展存在密切關(guān)系,。不同類型的Claudins在不同的細胞中表達，繼而在不同類型的癌癥如胃癌,、結(jié)腸癌、胰腺癌和肝癌中過表達,。在一項I期研究中,，研究了針對Claudin 18.2的CAR - T細胞療法在晚期實體瘤中的療效和安全性。前期研究共入組12名患者,，其中7例患者為胃癌,，5例患者為胰腺癌。在11名可評估受試者中,，完全緩解1例(胃腺癌),，部分緩解3例(胃腺癌2例，胰腺癌1例),，病情穩(wěn)定5例,，病情進展2例?？偪陀^有效率為33.3%,，中位PFS為130天。臨床研究表明靶向Claudin 18.2的CAR- T細胞治療對進展期胃和胰腺癌患者安全,、耐受性好,，可能具有良好的治療效果。前列腺干細胞抗原(PSCA)是一種存在于細胞膜外表面的膜蛋白,。它最初在前列腺癌的腫瘤細胞表面被識別,，但后來在包括胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌在內(nèi)的多種類型的腫瘤中也被識別,。一項評估針對PSCA的CAR-T細胞療法治療實體瘤的療效和安全性的I/II期臨床試驗公布了中期分析結(jié)果,。PSCA特異性CAR - T細胞配有CD40共激活開關(guān)，可由藥物Rimiducid (Rim)觸發(fā),，以增強T細胞增殖,。共有15例患者接受了CAR T細胞療法聯(lián)合/不聯(lián)合Rimiducid治療。兩名患者使用氟達拉濱/環(huán)磷酰胺(Flu/Cy)進行淋巴清除,，而另外13名患者僅使用環(huán)磷酰胺進行淋巴清除,。在接受Rim治療的患者中,，8例患者的最佳反應(yīng)是病情穩(wěn)定，3例患者病情進展,；未接受Rim的患者的結(jié)果沒有被提及,。1例患者在使用Rim后出現(xiàn)2級腦病，給予IV類固醇治療,。除此之外,，沒有任何患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，說明該療法耐受性良好,。表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜蛋白,，屬于酪氨酸激酶受體家族。它是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)信號通路中不可分割的組成部分,。它在各種類型的癌癥如胰腺癌,、膽道癌、卵巢癌和乳腺癌中表達,，使其成為抗癌治療的潛在靶點,。在一項I期臨床試驗中，研究人員使用CAR T細胞療法靶向這種表面蛋白治療EGFR陽性的晚期膽道癌,。共有19例患者被納入本研究,，其中14例為膽管癌，5例為膽囊癌,。共有17例患者可評估,，最佳反應(yīng)為1例完全緩解，10例病情穩(wěn)定,。CAR-T細胞注射相關(guān)的不良反應(yīng)包括3例3級急性發(fā)熱和寒戰(zhàn),，除此之外，輕微副作用包括1級和2級細胞因子綜合征,。因此,，總的來說，患者對EGFR特異性CAR-T細胞輸注的耐受性良好,。HER2是表皮生長因子受體家族的一部分,，在細胞的生長和分化中起著不可分割的作用，在乳腺癌,、胰腺癌,、膽管癌、卵巢癌,、子宮內(nèi)膜癌,、胃癌等多種癌癥中過表達。在一項I期臨床試驗中,，研究人員使用HER2特異性CAR-T細胞治療HER2陽性的胰腺癌和膽管癌,。11名HER2陽性晚期膽道癌和胰腺癌患者參與了這項試驗,。所有患者的治療反應(yīng)均可評估。1例達到部分緩解,，5例疾病穩(wěn)定,，其余5例有疾病進展。3例患者發(fā)生了與CAR - T細胞治療相關(guān)的3級不良事件,，1例為急性發(fā)熱伴寒顫,，1例為轉(zhuǎn)氨酶升高；此外還有3例患者出現(xiàn)嚴重3級上消化道出血,，轉(zhuǎn)移灶侵犯胃竇,。大多數(shù)患者出現(xiàn)CAR-T細胞療法相關(guān)的1級或2級不良反應(yīng)。總的來說,，這些患者對治療的耐受性良好,。CAR-T細胞療法治療胰腺癌,、膽管癌是研究人員高度關(guān)注的研究課題，臨床前試驗也為CAR-T細胞治療提供了一些新的靶點抗原,。其中一種抗原是MUC1,，它是上皮細胞表面表達的一種表面糖蛋白。腫瘤細胞產(chǎn)生其異常形式tMUC1,，表達于機體的各種腫瘤上,，包括胰腺導(dǎo)管腺癌。目前,，MUC1特異性CAR-T細胞治療實體瘤(包括胰腺癌)的臨床試驗正在進行中,，但尚未公布結(jié)果。同樣,，其他一些靶抗原如CD24,、BCMA、GPC3,、EpCAM和CEA也在研究中,。
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