撰文：江南大學 墨憶

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

在過去的11年里，在每年的5月10日,，Emily都會在社交平臺發(fā)布了自己無癌生存的照片,。在今年的美國時間5月10日,，Emily Whitehead 基金會網站如期發(fā)布了Emily無癌生存11年的照片[1]。

今年,，Emily18歲了,。根據Emily Whitehead 基金會網站的報道，“作為一個家庭,，我們不再以癌癥后的年份來標記時間?，F(xiàn)在Emily已經成年,，她已經準備好以更多的方式改變世界,。我們要感謝大家的支持，感謝大家在過去的十一年里與我們分享這一刻!Emily現(xiàn)在被認為已經痊愈,，最近還慶祝了她的18歲生日,。她期待著幾周后高中畢業(yè)，今年秋天她將進入賓夕法尼亞州立大學(Penn State University)上大學,?！?/span>

11年前，這位身患急性淋巴白血病的小女孩在生命垂危之際接受了CAR-T免疫療法,，她是全球第一個接受試驗性CAR-T細胞免疫治療的兒童,。治療后的檢查結果顯示，她體內的癌細胞已經徹底消失了,。

Emily的成功治療,，也推動了全球CAR-T免疫細胞治療的飛速發(fā)展。截止目前,，全球已經有越來也多的癌癥患者受益于這種療法,。

細胞治療因其高度精準化和個性化的優(yōu)勢，已成為未來人類醫(yī)學發(fā)展的熱門方向,。自2017年首款 CAR-T 細胞療法 Kymriah 獲得美國 FDA 批準上市以來,，已有7款 CAR-T細胞療法先后獲得 FDA 批準上市。數據顯示,，CAR-T細胞療法在細胞療法中占比最多,，且顯示逐年增長的趨勢。其中,，2022年較2021年增長24%[2],。

圖1: 按療法類型和年份劃分的癌癥細胞療法管道的變化情況[2]

CAR-T細胞實則為一種工程化的T細胞，它是利用基因工程技術給從惡性腫瘤患者身上分離出來的免疫T細胞,，加入一個能夠識別腫瘤細胞,、并且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。此時,，T細胞就變成了CAR-T細胞,。CAR-T細胞能夠在體內找到腫瘤細胞,，并激活機體免疫功能，發(fā)動自身免疫,，殺死腫瘤細胞,。

目前，已經培育出了5代CAR-T細胞,，其中第5代CAR-T細胞比前幾代多了一個額外的細胞內結構域,。因此，其分泌的信號不僅可以驅動CAR-T細胞保持活性并產生記憶T細胞,，而且還能夠重新激活和刺激免疫系統(tǒng),。

CAR-T細胞療法往往需要數周時間，CAR-T細胞被回輸到患者的循環(huán)系統(tǒng)后,，它們可以幫助捕獲腫瘤細胞上的特定抗原,，并在它們開始與腫瘤細胞結合后將其摧毀，進而實現(xiàn)殺死腫瘤細胞的目的,。

圖片來源文獻[4]

CAR-T細胞療法具有很好的療效,，但是其在臨床試驗中仍然有一些挑戰(zhàn)，包括脫靶效應,、細胞因子風暴,、歸巢、腫瘤微環(huán)境等問題,。

毒副作用：CAR-T細胞療法的主要毒副作用是CRS和免疫效應細胞相關神經毒性綜合癥（ICANS）,，是由CAR-T細胞自身特點所導致的。目前,，可以降低其毒副作用的措施包括[3]：通過改進CAR-T細胞結構降低細胞毒性,、通過調整給藥策略降低劑量、通過常規(guī)藥物治療減小毒副作用等,。

復發(fā)率：當CAR-T細胞療法的療效提升到可以滿足多數腫瘤患者需求時,，其復發(fā)率的高低就會成為另一個關鍵評價標準。目前比較成熟的復發(fā)率問題解決策略是設計多靶向抗原CAR-T細胞,，其中雙靶向CAR-T細胞在臨床前研究中得到了積極探索[3],。

脫靶效應：CAR-T 細胞不僅能殺傷腫瘤細胞，也能損傷人體正常細胞,。腫瘤抗原分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原,，多數腫瘤相關抗原對CAR-T 都有親和力，導致“脫靶”,。因此,，若要減少脫靶效應，便要提高CAR-T 細胞的殺傷特異性[5],，選擇腫瘤的特異性抗原并研發(fā)僅與腫瘤抗原親和的CAR-T 細胞,。

細胞因子風暴：細胞因子風暴是CAR-T細胞療法最常見且具有致死性的并發(fā)癥之一,，源于T細胞，B 細胞,，NK細胞等釋放大量炎性細胞因子,。通過嚴格控制每次CAR-T細胞輸入數量與時間間隔，例如在輸注CAR-T細胞時應緩慢輸注或分段輸注,，可以有效降低其風險,。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素與細胞因子拮抗劑具有降低因細胞因子風暴而死亡的風險[5],。

歸巢：CAR-T 細胞在治療實體瘤中的療效差,，是因為T 細胞難以歸巢到腫瘤部位、腫瘤細胞能夠抑制T 細胞的活性（逃逸機制）[6],。歸巢可以通過改變CAR-T 細胞輸注途徑,，如往實體瘤內直接輸注CAR-T 細胞幫助T 細胞到達腫瘤部位來改善歸巢效果[7],。

腫瘤微環(huán)境：實體瘤微環(huán)境富含免疫細胞,、內皮細胞及細胞因子、細胞外基質分子等抑制CAR-T 細胞活性的免疫抑制分子,?？朔[瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的干擾，是治療實體瘤方面的重大難題,。目前臨床上可以采用CAR-T 細胞療法聯(lián)合化療的方法,，進行CAR-T 細胞回輸前的清淋/ 半清淋方案。我們也可以通過聯(lián)合放療重塑或改善腫瘤局部免疫微環(huán)境,，誘導新的免疫平衡狀態(tài) [5],。