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抗血小板藥物是冠心病防治的基石,。長久以來,，阿司匹林在冠心病的一/二級預(yù)防中占據(jù)著重要地位，但隨著其帶來的胃腸道副作用和出血風(fēng)險日趨明顯,，臨床醫(yī)師迫切需要更為安全有效的抗血小板藥物用于心血管疾病的一級預(yù)防,。2019年11月22日，在中華醫(yī)學(xué)會第二十一次全國心血管年會（CSC 2019）暨中原心臟病學(xué)大會,、河南省心血管病學(xué)年會,、河南省心電生理與起搏學(xué)年會上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院聶紹平教授以”抗血小板治療策略的新選擇”為題作了精彩闡述,，其中重點分析評估了COX抑制劑吲哚布芬的應(yīng)用價值,。 抗血小板藥物主要分為：COX抑制劑，如阿司匹林,、吲哚布芬等,；ADP受體/P2Y12抑制劑，如氯吡格雷（不可逆ADP受體抑制劑）,、替格瑞洛（可逆ADP受體抑制劑）等,；糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，如阿昔單抗,、替羅非班等,；前列腺素類似物類（PGI2）；凝血惡烷抑制劑類,；磷酸二酯酶抑制藥或其他藥物,。最為經(jīng)典的抗血小板藥物當(dāng)屬阿司匹林，其在冠心病二級預(yù)防中的地位無可置疑,，但在一級預(yù)防中,，阿司匹林因其帶來的嚴(yán)重副作用而備受爭議。 指南對阿司匹林的二級預(yù)防應(yīng)用始終保持A類推薦。2013年ESC SCAD指南建議所有SCAD患者,，每天服用小劑量阿司匹林（I,，A）；2015年ESC NSTE-ACS指南建議在阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑,，應(yīng)用時間為12個月,，除非患者存在禁忌證（I，A）,；2017年ESC STEMI指南建議所有STEMI患者,，小劑量阿司匹林抗血小板治療（I，A）,；2017年ESC DAPT指南指出,，對于置入冠脈支架的ACS患者，推薦阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑雙抗治療12個月,，除非存在禁忌證（I,，A）。 在一級預(yù)防之中,，早在2014年美國FDA就已提醒,，并不建議阿司匹林常規(guī)用于預(yù)防心臟病發(fā)作和卒中，因其具有較高的消化道和腦出血風(fēng)險,。2018年于《柳葉刀》雜志發(fā)表的ARRIVE試驗結(jié)果顯示,，阿司匹林組和對照組受試者的初次嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險分別為4.29%和4.48%；而消化道出血則為0.97%和0.46%,。同年發(fā)表于新英格蘭雜志的ASCEND試驗結(jié)果顯示,，雖然服用阿司匹林使得受試者嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險降低了12%（8.5% vs. 9.6%），但卻同時使大出血的發(fā)生風(fēng)險上升29%（4.1% vs. 3.2%）,。 2019 ACC/AHA指南在心血管疾病的一級預(yù)防中指出：對于40-70歲有較高ASCVD風(fēng)險但出血風(fēng)險未增加的中年人,，可考慮使用低劑量阿司匹林（75-100 mg/天）作為ASCVD的一級預(yù)防措施（IIb，A）,；對于70歲以上的老年人,，ASCVD的一級預(yù)防不應(yīng)使用低劑量阿司匹林（75-100 mg/天）（III，B）,；低劑量阿司匹林（75-100 mg/天）不宜用于出血風(fēng)險增加的任何年齡段成年人的ASCVD一級預(yù)防（III,，C）。發(fā)表于中華心血管病雜志（網(wǎng)絡(luò)版）2019年第二卷的《2019阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的應(yīng)用中國專家共識》也指出,，不建議下列人群服用阿司匹林進(jìn)行ASCVD的一級預(yù)防：年齡>70歲或<40歲的人群（III,，B）；高出血風(fēng)險人群（III,，C）；經(jīng)評估出血風(fēng)險大于血栓風(fēng)險的患者（III,，C）,。 同屬COX抑制劑的吲哚布芬能夠可逆,、高選擇性抑制血小板環(huán)氧化酶-1（COX-1），阻斷血栓素B2（TXB2）的合成,，從而起到抗血小板的作用,；通過高劑量抑制血小板因子3、4的釋放,，顯著抑制凝血因子II,、X，還可發(fā)揮一定的抗凝作用,。由于吲哚布芬口服吸收快,，2小時后血漿濃度即可達(dá)峰值（血小板血栓素合成抑制達(dá)98%），半衰期僅為6-8小時,，故停藥24小時后即可恢復(fù)血小板功能（抑制率降至47%）,；另外其出血風(fēng)險也較低，一旦發(fā)生出血事件也更易止血,。阿司匹林的常見副作用為胃腸道不適,、出血風(fēng)險增加、過敏反應(yīng)增加以及肝腎功能損害,，但吲哚布芬似乎并無這類副作用,。 早在1989年發(fā)表的一項意大利多中心臨床試驗對吲哚布芬上市后接受用藥的5,560例患者進(jìn)行了監(jiān)測研究，結(jié)果顯示入選患者的出血不良反應(yīng)事件僅269例（3.9%）,，且其中多為輕度胃腸道反應(yīng),，出血風(fēng)險低。2004年發(fā)表于American Journal of Therapeutics雜志的另一項研究納入了18例口服阿司匹林患者及18例口服吲哚布芬患者進(jìn)行比較分析,，11天后胃鏡評估胃十二指腸黏膜情況發(fā)現(xiàn),，吲哚布芬顯著降低患者潰瘍評分（33.0% vs. 6.0%）。1998年發(fā)表的意大利SINBA,、美國UK研究中入選的934例CABG術(shù)后患者的隨訪1年數(shù)據(jù)顯示,，與對照組（阿司匹林+雙嘧達(dá)莫）相比，吲哚布芬組患者的胃腸道出血發(fā)生率顯著降低（3.5% vs. 1.2%,，P<0.01）,。盡管上述研究的樣本量均較小，但對于阿司匹林不耐受的患者而言,，或許可考慮應(yīng)用吲哚布芬（圖1）,。
在安全性得到論證的同時，多項循證研究也證實了吲哚布芬的有效性,。2013年發(fā)表于《中國實用醫(yī)藥》雜志的一項研究結(jié)果顯示,，治療組（吲哚布芬100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd）在NSTE-ACS患者中療效顯著，其心血管事件發(fā)生率相較于對照組（阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd）明顯下降。Azeem教授2011年發(fā)表于International Journal of Cardiology雜志的一項研究針對阿司匹林不耐受患者支架植入術(shù)后接受吲哚布芬,、曲匹地爾,、三氟柳等替代治療方案的病例進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示這些替代治療方案的心因性死亡和心肌梗死率均低于阿司匹林,。這一研究結(jié)果也為吲哚布芬用于治療阿司匹林哮喘及不耐受患者人群提供了依據(jù),。意大利心房顫動研究則分析了吲哚布芬在房顫患者中的抗凝作用，研究結(jié)果顯示,，與華法林組相比,，吲哚布芬組非腦內(nèi)出血發(fā)生率顯著降低（5.1% vs 0.6%，P<0.01）,，且嚴(yán)重出血事件僅發(fā)生于華法林組（0.9%）,。2002年發(fā)表的意大利IRCCS骨科研究所對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者進(jìn)行了30天例行隨訪（n=1640），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，服用吲哚布芬的患者DVT發(fā)生率最低,，僅為普通肝素的1/10，低分子肝素的1/5,，吲哚布芬相較于普通肝素和低分子肝素更能有效地預(yù)防DVT的發(fā)生（圖2）,。
小 結(jié) 吲哚布芬通過可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶-1（COX-1）,，阻斷血栓素B2，實現(xiàn)了高選擇性地抗血小板,；患者服藥后耐受性好,，胃腸道刺激小,，出血風(fēng)險低，無藥物性哮喘,；24小時即可快速恢復(fù)血小板功能,，大大降低了出血風(fēng)險與處理難度，使用便捷,，無需監(jiān)測，具有更高的安全性和有效性,。另外,，吲哚布芬能夠顯著延長活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原凝固時間,，也兼具了抗凝作用,。但遺憾的是，目前吲哚布芬尚缺乏足夠的臨床循證證據(jù),，未來有待開展更多相關(guān)的臨床研究以更有力地證明其安全性和有效性,。 本文內(nèi)容為《門診》雜志原創(chuàng)內(nèi)容轉(zhuǎn)載須經(jīng)授權(quán)并請注明出處。 |
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