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來源丨環(huán)宇達康全球?qū)＜?/span> PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當前備受全世界矚目,、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革,，為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法,，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥,，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡,，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質(zhì)性改善患者總生存期,。 與傳統(tǒng)療法相比,，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是療效具有持久性,。比如,，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實現(xiàn)臨床治愈，成為“超級幸存者”,，這是免疫療法帶來的生命奇跡,。 全球腫瘤專家對免疫藥物感到無比興奮，有幾個最大的原因： 1. 它有更廣譜的抗癌效果（O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個癌種,，k藥獲批9個癌種）,。 2. 它比化療的整體副作用要小得多。 3. 它如果起效,，可能讓晚期患者長期存活,，甚至臨床治愈,，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同,。 目前，全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個： O藥：Opdivo(Nivolumab),、 K藥：Keytruda(Pembrolizumab),、 T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、 I藥：Imfinzi(Durvalumab),、 B藥：Bavencio(Avelumab),。 近日，O藥和K藥都已正式運抵中國,，并且O藥在國內(nèi)的價格也已全面公布,，中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年！本文將藥物用藥信息總結(jié)如下,，供癌癥患者參考。 藥品名稱 生產(chǎn)商 作用靶點 適應(yīng)癥 首次獲批時間 使用周期 使用劑量 劑型規(guī)格 全球比價 國內(nèi)上市情況 關(guān)于PD-1患者關(guān)心的六大問題 一,、副作用的處理 PD-1抑制劑，總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療,。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力,、頭暈,、全身肌肉酸痛,、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可,。 肺部問題（肺炎）：新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。 腸道問題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道內(nèi)的炎癥或穿孔,。包括：腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴重（腹部）疼痛或壓痛,。 肝?。ǜ窝祝?/span>皮膚或眼睛變黃;嚴重惡心或嘔吐;腹部右側(cè)的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黃（茶色）;皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。 內(nèi)分泌問題（特別是甲狀腺,，垂體,，腎上腺和胰腺）：激素腺體不能正常工作,，包括：持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞,，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少,，煩躁或健忘;脫發(fā),、感冒、便秘;聲音改變,、口渴或尿多,。 腎臟問題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液,、腳踝腫脹和食欲不振,。 皮膚問題：這些問題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢,、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍,。 大腦炎癥（腦炎）：包括：頭痛、發(fā)熱,、疲倦或虛弱混亂,、記憶問題、嗜睡,、幻覺,、癲癇發(fā)作。 其他器官的問題：視力的變化;嚴重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和嚴重的肌肉無力,。 嚴重的輸液反應(yīng)：發(fā)冷或寒戰(zhàn),、瘙癢或皮疹、呼吸困難,、頭暈,、發(fā)熱。 使用pd-1治療,，謹慎異體干細胞移植并發(fā)癥,。這些并發(fā)癥可能很嚴重，可能導(dǎo)致死亡,。 此外,，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢,、甲減,、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎,、免疫性腸炎,、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎,。免疫性炎癥,，如果發(fā)現(xiàn)不及時,，處理不到位,，偶爾發(fā)生致命的事故。 對于甲狀腺問題,，可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診,。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂,。 對于免疫性炎癥,，如肺炎、肝炎,、腸炎等,，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松,、潑尼松,、甲強龍等，對于病情較重的,，還需要加上環(huán)磷酰胺,、霉紛酸脂等免疫抑制劑。 對于發(fā)生細胞因子風暴的患者,，需要及時使用IL-6抗體,，托珠單抗,。 二、PD-1抑制劑的療效如何,？ 在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實體瘤中,，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%左右,。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,，有效率突破60%以上,。 PD-1抑制劑有效率偏低,，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性,。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效,，其中部分病友實現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年,、十年不復(fù)發(fā),、不進展,、長期生存。 尤其是較早的惡性黑色瘤,、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn),，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下,；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右,，提高到了15%上下,！ 此外,，通過聯(lián)合治療,，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果,。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個： （1）聯(lián)合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體,，已經(jīng)被批準用于惡性黑色素瘤；在腎癌,、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經(jīng)成功。此外,，IDO抑制劑,、TIM-3抑制劑,、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中,。 （2）聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療,，已經(jīng)被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療,；類似的方案,，用于胃癌、腸癌,、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。 （3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療,，在肺癌,、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù),；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑,，可以將生存期提高數(shù)倍,。 （4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼,、樂伐替尼、卡博替尼等）,，已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙,、特羅凱、凱美鈉,、阿法替尼,、泰瑞沙等）,，需要當心，可能發(fā)生嚴重的副作用,。 （5）聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中,，有效率超70%，完全緩解率突破30%,，非常有前景,。在其他腫瘤中,，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。 （6）聯(lián)合個性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen）,，可以設(shè)計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制,、個性化腫瘤疫苗,，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。 （7）聯(lián)合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療,，在血液腫瘤中,，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù),。 三,、如何預(yù)測PD-1的效果,？ PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中,，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益,，醫(yī)學(xué)人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫(yī)生參考： （1） PD-L1表達 PD-1與PD-L1如同一對“情侶”,，其中PD-1位于免疫細胞的表面,，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合,，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊,。 研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達,，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以,，腫瘤組織中PD-L1的表達情況,，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標,。 在非小細胞肺癌的臨床實驗中,，人們發(fā)現(xiàn),，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%,，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%,，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益,。 （2） MSI（微衛(wèi)星）檢測 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況,，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。 研究表明,，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H,，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）,。所以，MSI-H就成為了預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物,。 （3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測 腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大,。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高,、TMB中、TMB低三類病人,，在接受聯(lián)合治療的人群中,，三組的有效率分別為62%,、20%,、23%,；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月,、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月,，相差6倍,！所以，TMB也是預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標,。 （4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測 通過免疫組化染色（CD3、CD4,、CD8等）,，可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤,。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高,。 四,、如果PD-1起效,，到底應(yīng)該用多久？ 目前國內(nèi)外,，標準的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性,、輔助性使用的患者,，PD-1抑制劑建議用滿1年,；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的患者,，建議用滿2年,。 然而,，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月,，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的患者,，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔,。 五,、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？ PD-1抑制劑有效的患者,，一般療效持久；但是,，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者,，出現(xiàn)了疾病的耐藥,。克服耐藥的關(guān)鍵,，主要是兩點： 首選,，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位,，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因,，根據(jù)原因治療。比如,，有的病人是由于TIM-3,、LAG-3或IDO代償性高表達,；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑,、LAG-3抗體,、IDO抑制劑,，就是最好的治療方案,。 其次,，對于不能明確耐藥原因的患者，可以結(jié)合具體病情,，選擇最佳的聯(lián)合搭檔,，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者,，更換為放化療、介入,、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療,。 六,、使用PD-1,，患者需要注意哪些問題？ 首先,，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期,、臥床不起的病人；有急性細菌感染,，尚未控制的病人；做過肝移植,、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、白塞病、干燥綜合征,、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人,；攜帶MDM2擴增、EGFR突變,、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）,。 其次,，使用PD-1抑制劑前,，一般建議完善如下檢查,，基本正常,，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功,、電解質(zhì),、凝血,、甲狀腺功能，心電圖,、腹部B超、胸部X線,。 最后,，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持,，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好,，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用,。 |
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