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十一國慶，眾人矚目的2018諾貝爾獎終于揭開面紗,，第一個揭曉的是醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎：熱門了多年的腫瘤免疫療法終于得獎了,！獲獎?wù)邽槊绹茖W(xué)家James P. Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科學(xué)家Tasuku Honjo（本庶佑）。 隨著諾獎謎底揭曉,，后臺和微信無數(shù)問題都拋了過來,。最簡單的辦法，是去看過去幾年我的一些和免疫治療相關(guān)的科普文章,，比如下面這些（更多文章請見文末）： 免疫聯(lián)合治療進(jìn)入肺癌一線，這些問題必須搞清楚,！ 沒時間一個一個讀,？也沒關(guān)系，下面是菠蘿今天被問得最多的十個問題,，看完應(yīng)該就可以在這幾天的飯局上和大家談笑風(fēng)生了,。 1：James Allison和Tasuku Honjo 為什么獲得諾貝爾獎？ 他們二人的研究工作,，極大推動了腫瘤免疫研究領(lǐng)域,，最終引出了PD-1/CTLA-4抑制劑等免疫藥物的產(chǎn)生。 艾利森的主要貢獻(xiàn)是首次在動物模型上證明了抑制CTLA-4能控制腫瘤生長,，推動了CTLA-4抗體的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),、并最終促成了CTLA-4抑制劑Yervoy成為第一個上市的新型免疫藥物。 本庶佑的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的PD-1信號通路,，開啟了一個全新的研究領(lǐng)域,。值得一提的是，他本身是杰出的免疫學(xué)家,，但并沒有在腫瘤免疫領(lǐng)域有太多貢獻(xiàn),。但由于諾獎給的是開創(chuàng)性工作，而這個信號通路后來被證明對腫瘤免疫極其重要,，因此他得獎應(yīng)該是可以預(yù)見的。 這兩位科學(xué)家得獎實(shí)至名歸,，因?yàn)槟[瘤免疫治療實(shí)在是劃時代的革命,。但很多科學(xué)家都在這個領(lǐng)域做出了杰出貢獻(xiàn)，是否應(yīng)該有第三個人得獎,？如果有,，誰應(yīng)該是第三個人,？這些問題爭議非常大，有科學(xué),，也有政治,，這里就不討論了。就個人而言,，陳列平教授毫無疑問在腫瘤免疫領(lǐng)域做出了非常杰出而且持續(xù)的貢獻(xiàn),，這次是遺憾的。無論是否得諾獎,，他的貢獻(xiàn)都不會被忘記,，也期待更多來自他團(tuán)隊(duì)的突破，畢竟現(xiàn)在的免疫治療還遠(yuǎn)不夠完美,。 除此之外,，我們也不能忘記諾獎背后的無名英雄。這次的諾獎表面上給了基礎(chǔ)科研,，但讓他們獲獎的,，其實(shí)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)。如果沒有對應(yīng)免疫藥物的出現(xiàn),，PD-1和CTLA-4信號通路的研究不可能獲獎,。而免疫藥物的出現(xiàn)，需要成千上萬科學(xué)家,，醫(yī)務(wù)人員,，患者的參與和奉獻(xiàn)。大家同心協(xié)力,，才促進(jìn)了抗癌領(lǐng)域新的突破,！ 2：免疫療法為什么是革命性的？ 免疫治療之所以讓人激動,，主要因?yàn)槿c(diǎn)： 第一,，免疫療法能治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥。部分標(biāo)準(zhǔn)療法全部失敗的晚期癌癥患者,，使用免疫治療后,，依然取得了很好的效果。 第二,，免疫療法有“生存拖尾效應(yīng)”,。響應(yīng)免疫療法的患者，有很大機(jī)會高質(zhì)量長期存活,，這批曾經(jīng)被判死刑的晚期癌癥患者通常被稱為“超級幸存者”,！在黑色素瘤，肺癌,，腎癌等患者中,，免疫療法都制造出了一批“超級幸存者”,，最初接受治療的一批患者，很多已經(jīng)存活了10年以上,！這種“拖尾效應(yīng)”是免疫藥物和化療或靶向藥物最大的區(qū)別,。 第三，免疫療法是廣譜型的,，可以治療很多種不同的癌癥,。異病同治成為了現(xiàn)實(shí)。 3：哪些免疫療法是靠譜的,？ 當(dāng)年的“魏則西事件”證明了并不是所有的“免疫療法”都是一樣的,。為了避免類似悲劇，一方面政府需要加強(qiáng)監(jiān)管,，防止無效療法泛濫,，另一方面，患者家庭自己要多了解被證明有效的免疫療法,。 那到底哪些療法被證明了療效呢,？ 對于科研者和投資者，這個問題很復(fù)雜,，因?yàn)榭萍及l(fā)展日新月異,，每時每刻都有新的數(shù)據(jù)，隨時都可能出現(xiàn)新的有效的免疫療法,。但對于中國患者,，主要考慮已經(jīng)中國上市或能在中國參與臨床的療法，答案則簡單得多： 對于多數(shù)實(shí)體瘤患者,，現(xiàn)在需要關(guān)注的就是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”,，包括PD-1/PD-L1抑制劑，CTLA-4抑制劑等,。這類藥物對部分實(shí)體瘤,，比如肺癌、黑色素瘤,、腎癌,、膀胱癌、頭頸癌等效果不錯,。 另一個更小眾,，但值得血液癌癥患者重點(diǎn)關(guān)注的免疫療法是CAR-T細(xì)胞療法，它對B系急淋白血病,，多發(fā)性骨髓瘤等患者有效,。 值得一提的是，淋巴瘤比較特別，它兼有血液癌和實(shí)體瘤的一些特點(diǎn),，根據(jù)不同淋巴瘤亞型，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法都可能有效,。 其它很多療法,，包括溶瘤病毒，TIL,，TCR-T,，BiTE雙抗等，都在某些患者身上起效,，但目前在中國還沒有上市,。暫時就不討論了。 4：免疫療法到底怎么工作的,？ 免疫細(xì)胞是我們身體的保護(hù)神,，正常情況下，能清除掉一看就不是好人的“癌細(xì)胞”,。免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞需要兩個重要步驟,，第一步是識別，第二步是消滅,。 首先是識別,。免疫細(xì)胞需要識別腫瘤細(xì)胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是壞蛋,。這就像巡警從發(fā)型,，衣著，紋身等綜合外表信息,，判斷街上一個人是不是黑社會,。 然后是消滅。警察光知道一個人是黑社會并沒有用,，還需要能鏟除他們,。同樣道理，免疫細(xì)胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,，還需要清除它,。 癌癥的發(fā)生，說明免疫細(xì)胞的監(jiān)管作用失靈了,，這叫做“免疫逃逸”,。識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題,。 有些時候,，“識別”會出問題，因?yàn)榘┘?xì)胞通過偽裝，外表怎么看怎么像好人,，免疫細(xì)胞無法識別,。還有些時候，“消滅”這一步出了問題,。免疫細(xì)胞明明識別了癌細(xì)胞,，但卻沒啥反應(yīng)，變成“圍觀吃瓜警察”,。通常,，這是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明，它們能給免疫細(xì)胞發(fā)送各種信號,，來抑制免疫細(xì)胞的活性,。就像壞蛋給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”,。 免疫療法,，就是要修復(fù)這些缺陷，幫助免疫細(xì)胞識別癌細(xì)胞,，或者幫助免疫細(xì)胞消滅癌細(xì)胞,。 之前提到的CAR-T免疫細(xì)胞療法，主要是幫助識別癌細(xì)胞,，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑,，則主要是幫助消滅癌細(xì)胞。 5：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原理是什么,？ 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前最受關(guān)注的免疫療法,，因?yàn)樗m應(yīng)癥很廣，在很多實(shí)體瘤里,，都有不同程度的效果,。 目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有三種，按照上市時間,，分別是CTLA-4抑制劑,，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑,。相對于CTLA-4藥物,，PD-1/PD-L1抑制劑副作用更小，而且整體療效更好,。目前普遍認(rèn)為,，它們會成為未來癌癥治療的中堅(jiān)力量。 那PD-1/PD-L1這樣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑到底是怎么起效的呢,？簡單而言,，是幫助已經(jīng)識別癌細(xì)胞,，但處在“吃瓜群眾”狀態(tài)的免疫細(xì)胞，重獲戰(zhàn)斗力,。 PD-1/PD-L1這倆蛋白,，平時的功能是為了防止免疫細(xì)胞誤傷正常細(xì)胞。正常細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1,，免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-1,，它倆是一對鴛鴦，一旦結(jié)合,，免疫細(xì)胞就知道，對方是好細(xì)胞,。 但這個機(jī)制被一些聰明的癌細(xì)胞學(xué)會了,，成為癌細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞的一個關(guān)鍵套路。癌細(xì)胞通過表達(dá)大量PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細(xì)胞表面的PD-1,。從而欺騙免疫細(xì)胞,，傳遞一個錯誤信號：對方是好細(xì)胞，別殺死它,。 PD-1抑制劑也好,，PD-L1抑制劑也好，作用原理很類似,，就是棒打鴛鴦,，把它倆強(qiáng)行拆開，從而打破這種抑制,。消除了抑制以后,，免疫細(xì)胞就像打了雞血一樣，對癌細(xì)胞開展攻擊,。 6：上市的PD-1/PD-L1類免疫藥有哪些,？ 截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市,，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體,。分別是： Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）,； Pembrolizumab（商品名Keytruda,，簡稱K藥）； Atezolizumab（商品名Tecentriq,，簡稱T藥）,； Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）,； Durvalumab（商品名Imfinzi,，簡稱I藥）,。
7：使用PD-1/PD-L1免疫療法之前需要做基因測序么,？ 使用靶向藥物之前，我們都需要先進(jìn)行基因測序,，只有攜帶特定基因突變的患者,，才被推薦使用某種靶向藥物。比如,，用EGFR靶向藥之前應(yīng)該檢測EGFR基因突變,，用ALK靶向藥物前應(yīng)該檢測ALK基因融合。 那使用免疫療法,，比如PD-1抑制劑之前,，也必須做基因測序么？ 不必須,，但可以考慮,。 為什么不必須呢？ 因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)和基因突變關(guān)系很復(fù)雜,，目前無法用簡單基因檢測來準(zhǔn)確預(yù)測免疫療法效果,。 但為什么可以考慮呢？ 因?yàn)檫€是能有一些幫助和提示,。一方面,，我們可以通過基因測序獲取“腫瘤突變負(fù)荷（TMB）”的信息。TMB高的患者,，響應(yīng)PD1類療法的概率會提高,。另一方面，具有某些突變的腫瘤,，幾乎可以確定不響應(yīng)腫瘤療法,，比如KRAS和STK11雙突變的肺腺癌。這些患者進(jìn)行測序確認(rèn)后,，應(yīng)該優(yōu)先考慮其它療法,。 如何找到更好的“療效預(yù)測標(biāo)記物”（生物標(biāo)記物），篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑是目前整個腫瘤免疫治療領(lǐng)域最熱火朝天的研究課題,?；驒z測是否有必要,，很大程度上，將取決于未來找到什么樣的生物標(biāo)記物,。 8：PD-1/PD-L1類免疫藥物到底在什么腫瘤類型中有效,？ 這類免疫藥屬于廣譜抗癌藥，對多種癌癥都能起效,。O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda）的OK組合是臨床數(shù)據(jù)最多的,，他們各自都因?yàn)閿?shù)據(jù)良好，在很多個適應(yīng)癥中被批準(zhǔn)了,。 比如O藥,，已獲批15個適應(yīng)癥，用于治療8種不同的腫瘤,，包括黑色素瘤,、非小細(xì)胞肺癌、腎癌,、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌,、膀胱癌,、MSI-H型結(jié)直腸癌和肝癌。 而K藥也不少,。 9：PD-1類免疫療法效果如何,？ 在某些患者中，免疫療法效果不錯,，比如經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,，或是MSI-H/dMMR亞型的患者。 但如果完全不加檢測和挑選（比如PD-L1蛋白檢測和TMB檢測）,，在絕大多數(shù)實(shí)體瘤患者中,，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率其實(shí)并不高：通常在10%-25%左右。如何提高免疫療法有效率,，是下一步研究的重中之中,。 更詳細(xì)的數(shù)據(jù)可以看以前整理的一篇文章：50篇文章數(shù)據(jù)大匯總：免疫藥物療效到底如何？,。 10：PD-1抑制劑的副作用如何,？如何處理？ 免疫療法的副作用整體而言顯著小于傳統(tǒng)的化療,，也小于多靶點(diǎn)的靶向藥物,。由于它作用機(jī)制是激活免疫系統(tǒng)，因此最常見的副作用就是過度激活導(dǎo)致的發(fā)熱,、乏力,、頭暈,、全身肌肉酸痛、嗜睡等,，通常都不嚴(yán)重,，對癥處理即可，比如用退燒藥,、止痛,、多休息等。 5%-10%的患者,，會出現(xiàn)比較嚴(yán)重的免疫相關(guān)反應(yīng)：比如甲狀腺炎癥,、免疫性肺炎、免疫性腸炎,、免疫性肝炎,、甚至免疫性心肌炎。這些問題需要及時處理,，如果發(fā)現(xiàn)不及時,，甚至可能發(fā)生致命的事故。隨著免疫療法的流行,，基層醫(yī)生盡快熟悉和掌握免疫療法副作用的處理,，至關(guān)重要。 總之,，恭喜獲得諾獎的科學(xué)家,。但在努力把癌癥變成慢性病的路上，諾獎遠(yuǎn)不是終點(diǎn),，大家繼續(xù)一起努力,！ 致敬生命！ |
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