華山大眾傳染病學(xué)50講-第三十八講

“追尋生命本質(zhì),，探索前進(jìn)之路”,，歡迎來到“華山大眾傳染病學(xué)50講”，讓我們每周學(xué)習(xí)一個(gè)傳染病案例,，通過一年的時(shí)間輕松掌握常見的傳染病知識,。

有一種病原體，一直以來對從嬰兒到老年人都造成嚴(yán)重的危害,，曾經(jīng)以為抗生素的應(yīng)用可以改變其對人類的危害，然而耐藥問題隨之而來,，疫苗的推廣從另一個(gè)角度再次使人類占據(jù)了這場博弈的主動權(quán),，病原體還會如何反擊呢？我們還是從一個(gè)暴發(fā)案例開始看起。

2000年12月18日,，美國東南部佐治亞州西南部的公共衛(wèi)生部門與佐治亞州公共衛(wèi)生部聯(lián)系,，詢問一名因中耳炎住院11個(gè)月的兒童。在住院前8天,，曾經(jīng)從患兒的中耳獲得的引流培養(yǎng)物顯示出以鏈狀排列的革蘭陽性球菌,。該細(xì)菌對青霉素，克林霉素,，紅霉素,，復(fù)方磺胺甲噁唑和四環(huán)素具有抗性。孩子上了當(dāng)?shù)氐挠淄兄行摹?/p>

鏈狀排列的革蘭陽性球菌

幼托中心位于佐治亞州西南部的一個(gè)偏遠(yuǎn)縣（1999年人口僅為6,318）,，為大約54名兒童（年齡范圍,，9個(gè)月至10歲）提供服務(wù)。該幼托中心根據(jù)年齡（18個(gè)月和18個(gè)月）將孩子分成兩組,，兩組有不同的房間,。當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門采集了多名兒童的鼻咽拭子并送至疾病控制和預(yù)防中心進(jìn)行鑒定和抗菌藥敏試驗(yàn)。

鼻咽拭子采集的是鼻腔中的定植細(xì)菌

與住院兒童同住一間房間的12名兒童中,，選取5名采樣鼻咽拭子,，從另一個(gè)房間的42名兒童中的17名也采集了鼻咽拭子。病原體在厭氧條件下在血瓊脂上生長,。挑選α-溶血性菌落進(jìn)行涂片和革蘭染色,。從90％的鼻咽拭子培養(yǎng)物中分離出細(xì)菌；其中,，79％對青霉素不敏感（對一種以上抗生素或一類抗生素具有中等或高水平的耐藥性）,。

α-溶血性菌落

在調(diào)查進(jìn)行前的2個(gè)月內(nèi)，幼托中心有82％的兒童曾經(jīng)使用過抗生素治療,。

1. 什么病原體最有可能影響幼托中心的孩子,？這種病原體會引起什么其他疾病,？

2. 您如何治療感染多重耐藥病原體的人,？
   

3. 為什么日托中的兒童及其母親特別容易受到耐藥病原體的感染？
   

4. 您將如何阻止這次暴發(fā)并降低未來類似暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),？
   

急性中耳炎是臨床醫(yī)生接診的患病兒童中最常見的診斷,，兒科抗生素處方很大比例是用于治療該病，并且該病導(dǎo)致相當(dāng)大的醫(yī)療費(fèi)用支出,。

急性中耳炎可發(fā)生于所有年齡段,，但在6-24月齡群體中最常見。耳部疼痛是兒童最常見的主訴,。患有急性中耳炎的兒童(特別是嬰兒)還可能表現(xiàn)出非特異性癥狀和體征,，包括發(fā)熱,、易激惹、頭痛,、情感淡漠,、睡眠障礙或不安、喂養(yǎng)困難/厭食,、嘔吐和腹瀉,。

急性中耳炎幼年發(fā)病可能是多種因素所致，包括不成熟的解剖,、生理,、遺傳易感性，以及免疫系統(tǒng)不健全,。

中耳是一個(gè)相對封閉的狹小空間,，由于中耳和毗鄰的乳突鄰近顱中窩、顱后窩及相關(guān)結(jié)構(gòu),，中耳炎可引發(fā)危及生命的并發(fā)癥

耳鏡觀察到的典型急性中耳炎表現(xiàn)：中耳積液及中耳腔內(nèi)襯黏膜炎癥

細(xì)菌性和病毒性病原體的傳播在日間托兒所中很常見,。多項(xiàng)觀察性研究表明，相比于在家接受照顧的兒童,，上日托所(特別是有4名或更多其他兒童的日托機(jī)構(gòu))的兒童有更高的急性中耳炎發(fā)病率,。

可從大部分急性中耳炎兒童的中耳抽吸物中分離出細(xì)菌性和/或病毒性呼吸道病原體。從中耳液中分離出的細(xì)菌菌株主要有以下3種：肺炎鏈球菌,、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌,。

鏡下表現(xiàn)為革蘭陽性，成對出現(xiàn)的球菌

在重度,、持續(xù)性或難治性急性中耳炎幼兒中,，從中耳積液中分離出的細(xì)菌菌株有大約50%是肺炎鏈球菌。肺炎鏈球菌通常與中耳炎首次發(fā)作或早期發(fā)作有關(guān),，并且患兒臨床病情更嚴(yán)重,，表現(xiàn)為高熱、更為劇烈的耳痛,，以及可能出現(xiàn)菌血癥和乳突炎等并發(fā)癥,。相比于其他病原體所致中耳炎，肺炎球菌性中耳炎也具有更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),，外周血和中耳液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)均升高,。

盡管有大量針對肺炎鏈球菌的研究，且已有覆蓋23種不同血清型的疫苗,，但肺炎鏈球菌仍然是目前兒童和較年長成人中的主要侵襲性病原體,，且是中耳炎、肺炎,、菌血癥和腦膜炎的主要病因,。較年長成人菌血癥的病死率約40%,，腦膜炎兒童的病死率接近35%。全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了多重抗生素耐藥的肺炎球菌,，這是目前面臨的另一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

肺炎鏈球菌是一種革蘭陽性,、甲型溶血性細(xì)菌,，其是苛養(yǎng)菌，在5%的二氧化碳環(huán)境中生長最好,，在瓊脂平板上生長需要加入過氧化氫酶來源物質(zhì)(如,，血液)才能促進(jìn)其生長。

肺炎鏈球菌的突出特征是不同菌株間存在巨大差異,。臨床分離菌株的DNA組成差異可達(dá)20%，但仍可歸為肺炎球菌,。此差異位于改變菌株毒力的染色體區(qū)域,。

從進(jìn)入抗生素時(shí)代到20世紀(jì)70年代中期，肺炎鏈球菌對所有具有抗菌活性的抗生素一致敏感,，四環(huán)素可能除外,。因此，在1977年和1978年南非的德班和約翰內(nèi)斯堡暴發(fā)了耐抗生素肺炎球菌感染后,，醫(yī)學(xué)界才如夢初醒,。這些暴發(fā)源自感染病醫(yī)院，其對嚴(yán)重病毒感染兒童進(jìn)行常規(guī)“預(yù)防性”抗生素治療,。雖然最初將這些細(xì)菌稱為耐青霉素肺炎球菌(PRP),，但其似乎已經(jīng)獲得了可編碼對青霉素和其他常用抗生素耐藥性的遺傳物質(zhì)。

在隨后幾十年,，肺炎球菌對多種抗生素的耐藥性,，已經(jīng)從一種危險(xiǎn)且罕見的醫(yī)學(xué)情況演變?yōu)?span>世界范圍的健康問題。對于β-內(nèi)酰胺類,、大環(huán)內(nèi)酯類,、林可酰胺類、四環(huán)素類,、復(fù)方磺胺甲噁唑和氟喹諾酮類,，肺炎球菌的耐藥性已嚴(yán)重至具有臨床意義的程度。

耐抗生素的肺炎球菌菌株感染具有明顯的危險(xiǎn)因素包括：

• 之前使用過抗生素

• 之前曾進(jìn)入日托所(對于兒童)或公共機(jī)構(gòu)(對于成人),，包括療養(yǎng)院,、長期護(hù)理機(jī)構(gòu)或流浪者收容所

• 近期呼吸道感染

肺炎鏈球菌表面的莢膜多糖引起類型特異的保護(hù)性免疫應(yīng)答，并作為這些微生物血清學(xué)分型的基礎(chǔ),；目前已確定的肺炎球菌血清型超過90種,，血清型6,、14、18,、19和23最普遍,，60%-80%的肺炎球菌感染是由這些血清型所致，具體病例取決于全世界地區(qū)的不同,。莢膜多糖是肺炎球菌主要的抗吞噬表面組分,，也是主要的保護(hù)性抗原。

肺炎鏈球菌表面有厚厚的莢膜

肺炎鏈球菌的表面莢膜多糖可引發(fā)型特異性保護(hù)性免疫反應(yīng),，這是此類微生物血清學(xué)分型的基礎(chǔ)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了90余種不同的肺炎球菌血清型。血清型4,、6B,、9V、14,、18C,、19F和23F在兒童中最為普遍，占感染的60%-80%,，具體視全球所在地區(qū)而定,。

目前尚無一種多糖疫苗或多糖結(jié)合疫苗可囊括所有90余種血清型。20世紀(jì)70年代和80年代分別研制出了針對14種和23種最普遍的致侵入性感染血清型的PPSV(分別為PPSV14和PPSV23),。肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)含有23種純化的莢膜多糖抗原,。在引發(fā)侵襲性疾病的血清型中，它們占85%-90%,。多糖疫苗對2歲以下兒童的免疫原性較差,，但該年齡組患侵入性感染的幾率最高。

為增加疫苗對2歲以內(nèi)兒童的效果,，科學(xué)家們將免疫原性非肺炎球菌蛋白(載體蛋白)結(jié)合至疫苗中的多種肺炎球菌多糖,，這種共價(jià)結(jié)合會形成T細(xì)胞依賴性抗原，從而刺激兒童(包括2歲以下兒童)和成人產(chǎn)生良好的血清抗體應(yīng)答,、黏膜免疫和免疫記憶,。載體蛋白包括CRM197(一種白喉毒素的無毒突變體)和OMP(腦膜炎奈瑟氏菌的外膜蛋白復(fù)合物)。

現(xiàn)已研發(fā)了包括7,、9,、10、11,、13和15種血清型的PCV,。根據(jù)疫苗所含血清型、地理區(qū)域以及受種者的年齡,、健康狀況和族群,，7價(jià),、10價(jià)、11價(jià)和13價(jià)疫苗的潛在效力也有不同,。

美國于2000年批準(zhǔn)使用PCV7,，2010年美國嬰兒和兒童常規(guī)免疫接種已采用PCV13代替了PCV7。現(xiàn)已批準(zhǔn)PCV13用于預(yù)防6周齡-17歲兒童因13種疫苗血清型引起的IPD,，用于預(yù)防6周齡-5歲兒童因PCV7所含7種血清型引起的中耳炎,，以及用于預(yù)防18歲或以上成人因13種疫苗血清型引起的肺炎和侵襲性疾病。

用于預(yù)防適齡兒童相應(yīng)血清型引起的中耳炎

肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV)對相應(yīng)血清型肺炎球菌所致侵襲性肺炎球菌病(IPD)的預(yù)防效力約為80%,。美國將肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV)納入兒童常規(guī)免疫程序后，侵襲性鏈球菌病(IPD)的發(fā)病率已經(jīng)大幅下降,。無感染灶的肺炎球菌菌血癥減少最為顯著,。

由于PCV能夠刺激產(chǎn)生黏膜抗體，其可極大地抑制疫苗血清型所致肺炎鏈球菌鼻腔攜帶,。因此不出所料,，普遍接種PCV7已減少肺炎球菌從小兒(攜帶肺炎球菌的常見儲存宿主)傳播給未接種的較大齡兒童及成人，這種效應(yīng)稱為間接(或“群體”)免疫效應(yīng),。

結(jié)合疫苗推廣前后侵襲性肺炎球菌疾病發(fā)生率的變化,，按血清型分組的5歲以下（A）兒童和（B）65歲以上成人

嬰兒普遍接種與青霉素不敏感性和多種抗生素不敏感性IPD的發(fā)生率下降相關(guān)。

兒童抗生素非敏感性肺炎球菌病的發(fā)生率

除嬰幼兒外,，較年長成人(≥65歲),，以及自身病況影響莢膜多糖抗體生成能力的個(gè)體，肺炎鏈球菌感染,，包括肺炎和侵襲性疾病(例如菌血癥和腦膜炎),，是發(fā)病和死亡的重要原因。慢性肺疾病患者的肺炎球菌性肺炎風(fēng)險(xiǎn)較高,，存在心力衰竭等病況的患者發(fā)生肺炎時(shí)不良結(jié)局可能性較大,。無脾狀態(tài)會大幅增加兇險(xiǎn)性肺炎球菌性膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，腦脊液漏或人工耳蝸會大幅增加肺炎球菌性腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn),。

因此對于所有≥65歲的成人,，以及對于≥19歲且肺炎球菌病風(fēng)險(xiǎn)較高的成人推薦接種肺炎球菌疫苗。

1881年,，該生物體首先被美國陸軍醫(yī)生George Sternberg和法國化學(xué)家Louis Pasteur同時(shí)獨(dú)立地分離出來,。

美國陸軍醫(yī)生George Sternberg

19世紀(jì)80年代后期，人們認(rèn)識到肺炎鏈球菌在引起大葉性肺炎中的作用并被稱為肺炎球菌,。

由于這種生物在革蘭染色的痰涂片中的特征性外觀,，從1920年起被稱為肺炎雙球菌（Diplococcus pneumonia)。因它在液體培養(yǎng)基中呈長鏈狀排列,，于1974年更名為肺炎鏈球菌,。

早期稱其為“肺炎雙球菌”

首次描述宿主抗體在防御細(xì)胞外微生物中的主要作用是針對肺炎鏈球菌而言的,。

首次在肺炎鏈球菌中認(rèn)識到針對細(xì)菌莢膜多糖的抗體能夠起保護(hù)性作用；此結(jié)果也奠定了當(dāng)代許多細(xì)菌性疫苗的基礎(chǔ),。

肺炎鏈球菌在證明遺傳物質(zhì)由DNA構(gòu)成的實(shí)驗(yàn)中扮演了關(guān)鍵的角色,，從肺炎鏈球菌中發(fā)現(xiàn)DNA是基因交換物質(zhì)。1928年,，F(xiàn)rederick Griffith通過將活的肺炎球菌與熱滅活的劇毒肺炎球菌一起接種到小鼠中,，將無害的肺炎球菌轉(zhuǎn)化為致死性形式。 

英國細(xì)菌學(xué)家Frederick Griffith

著名的Griffith試驗(yàn)

1944年,，Oswald Avery,，Colin MacLeod和Maclyn McCarty證明，Griffith實(shí)驗(yàn)中的轉(zhuǎn)化因子不是蛋白質(zhì),，正如當(dāng)時(shí)人們普遍認(rèn)為的那樣,，而是DNA。Avery的工作標(biāo)志著遺傳學(xué)分子時(shí)代的誕生,。

加拿大裔美國醫(yī)生和醫(yī)學(xué)研究員Oswald Avery

下面我們總結(jié)一下,，肺炎鏈球菌是非常常見的一種細(xì)菌，其中高毒力的菌株是導(dǎo)致人類細(xì)菌性肺炎,、中耳炎,、腦膜炎、菌血癥等疾病的主要罪魁禍?zhǔn)?，尤其是幼兒,、老年人和免疫缺陷的人群。人類為了避免罹患上述疾病,，首先從抗菌藥物上著手,，開發(fā)出了可以殺死肺炎鏈球菌的各種藥物，但隨著抗菌藥物的普遍應(yīng)用,，耐藥不可避免地發(fā)生,。當(dāng)人類意識到抗菌藥物不是唯一的解決手段時(shí)，開始從預(yù)防角度開發(fā)了針對肺炎鏈球菌的疫苗,，為了提高疫苗的效果,，又開發(fā)出了肺炎鏈球菌的結(jié)合疫苗。