EGFR突變對于很多肺癌患者來說,，是不幸中的萬幸，因為有很多EGFR-TKI藥物可以使用,，但是有一類EGFR突變目前還是著實令人頭疼,，那就是EGFR第20號外顯子插入突變，簡稱EGFR 20 ins,，約占EGFR突變的4-12％,。EGFR 20 ins的肺癌患者，無進展生存期PFS比經(jīng)典EGFR敏感突變縮短了12個月（2m vs 14m）,！治療上這類患者對一代EGFR-TKI耐藥,，對二代或三代EGFR-TKI的療效尚不清楚，大多數(shù)患者選擇化療,。有突變但無推薦的靶向藥物,，EGFR 20 ins的患者的治療著實很尷尬。最近來自中山大學肺癌研究中心的張力教授團隊分析了奧希替尼治療EGFR 20 ins患者療效的回顧性研究,。讓我們一睹為快吧,。

該研究收集了2316例中國NSCLC患者,，其中肺腺癌患者1820例,，肺鱗癌患者290例。針對患者的組織樣本或血液樣本進行EGFR全外顯子NGS測序,。

發(fā)現(xiàn)47.3%的患者有EGFR突變（1095/2316）,，其中39.8％的患者為EGFR 19號外顯子缺失（436/1095），37.4％的患者是L858R（410/1095）5.3％的患者是T790M突變（58/1095）,，4.8%的患者是 EGFR 20ins（53/1095）,，且大多是肺腺癌患者（92.5%,49/53），EGFR 20ins患者的中位年齡為57（31-85）歲,。

與Foundation Medicine (FM)數(shù)據(jù)相比,，我們發(fā)現(xiàn)中國NSCLC患者中EGFR突變比例明顯高于西方人群（47.3％ vs 15.5％），但EGFR突變的NSCLC患者中,，中國人群EGFR 20-ins突變比例明顯低于FM的突變比例（4.8％vs 11.7％,，p <0.001）。但是在整體NSCLC患者中,，中國NSCLC患者的EGFR 20ins突變比例與FM隊列頻率相當（1.8％ vs2.3％,，p = 0.12，圖 1）,。

進一步分析這53例EGFR 20 ins突變的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)有20種不同的20號外顯子插入突變形式,。最常見的是A767_V769dup（32.1％,，17/53），其次是P772_H773dup（4 / 53,5.5％）,，S768_D770dup（4 / 53,7.5％）,，N771_H773dup（4 / 53,5.5％），A763_Y764insFQEA（3/53） ,，5.7％）,。

EGFR 20ins最常見的共突變基因TP53（49.1％），不太與NSCLC中其他靶基因ALK,，HER2,BRAF,，RET共突變。

研究中有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奧希替尼治療,，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6）,，中位年齡為64歲,。其中4例患者出現(xiàn)肺和胸膜的轉移?；颊?為腦轉移,，患者6為骨轉移。兩例患者接受奧希替尼一線治療,，其他都是≥2線治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過其他EGFR TKI治療,。

中位隨訪時間為6.2個月,。四例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），兩例患者（33.3％）獲得穩(wěn)定疾?。⊿D）,，疾病控制率100%。但研究中樣本量太小,，所以osimertinib治療EGFR患者的療效仍需進一步研究,。

中位無進展生存期（PFS）為6.2個月（4.9-14.6個月），在數(shù)值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼,。

沒有≥3級的不良事件（AEs）,，主要是腹瀉，瘙癢,，口腔炎和惡心,。

在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且繼續(xù)接受奧希替尼治,，而其他4名患者患有進展性疾?。≒D）而停止用藥,。

• 患者1是EGFR A767_V769dup突變，接受osimertinib的一線治療,，療效PR,，PFS為6.0個月。

• 患者2是EGFR S768_D770dup,，接受奧希替尼二線治療,，療效PR，PFS為14.6個月,，患者仍在接受治療,。

• 患者3是EGFR 20ins新突變：EGFR N771_P772insL，之前未報道過,。接受奧希替尼一線,，療效為疾病穩(wěn)定為SD ，出現(xiàn)胸膜結節(jié)增大,，在4.9個月后轉移到其他治療,。

• 患者4也是EGFR S768_D770dup，既往接受阿法替尼治療,，奧希替尼二線治療的療效為SD,，PFS為11.2個月，患者繼續(xù)接受奧希替尼治療,。

• 患者5是EGFR p. D770_N771insG,，確診時為多發(fā)腦轉移的晚期肺腺癌患者，伴有頭暈和嘔吐,，一線化療治療,，療效為PD。接著開始使用奧希替尼,，療效PR,，腫瘤負荷減少近一半。PFS為6.4個月,，但最終療效為PD,，發(fā)生新發(fā)骨轉移。

• 患者6是EGFR A763_Y764insFQEA,?；颊唛_始接受吉非替尼治療，療效PR和PFS為9.0個月,。后來疾病進展,，患者進行了再次活檢，發(fā)現(xiàn)EGFR A763_Y764insFQEA伴有EGFR T790 M突變，于是患者接受osimertinib治療并獲得PR,，PFS為5.1個月,，最終患者疾病進展，出現(xiàn)腦轉,。

基于2316例NSCLC患者的大規(guī)模研究,，中國NSCLC患者EGFRex20ins突變的遺傳特征與白種人患者相似。該研究首次證明了奧希替尼治在某些EGFRex20ins突變型晚期NSCLC患者,，療效不錯,，但樣本量比較小，奧希替尼治療EGFR  20in突變的NSCLC患者的療效值得進一步研究,。

目前針對EGFRex20ins的患者來說,，無進展生存期PFS比經(jīng)典EGFR敏感突變縮短了12個月（2m vs 14m）！且對一代不敏感,，二代TKI又一般,，所以急需更好的治療藥物出現(xiàn)。今年ASCO更新TAK-788,，波奇替尼治療EGFR 20 ins的數(shù)據(jù),，同時也爆出了JNJ-372治療EGFR20ins的驚喜結果。

今年ASCO公布了EGFR20ins 經(jīng)治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治療的研究結果,。

結果顯示,，總體ORR為43%，其中腦轉患者ORR為25%,，無腦轉為56%。總體DCR為86%,，腦轉患者DCR 67%,，無腦轉達到100%。

總體人群中位PFS為7.3個月,，腦轉患者中位PFS為3.7m,，無腦轉患者為8.1m。

波奇替尼治療44例可評估的EGFR 20ins患者， 最佳反應ORR為55%,，經(jīng)確認的ORR為43%,。DCR為97.72%,。

JNJ-372（JNJ-61186372）是一種靶向EGFR和cMet兩個分子的人源化雙特異性抗體,，試驗NCT02609776共納入108名經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代藥耐藥患者,，27例EGFR EXON 20插入突變患者,。在第一個28天周期內，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)靜脈注射,，之后每周兩次,。

對EGFR20 ins患者進行亞組分析，27 例EGFR20 ins患者中 8例獲PR,，總有效率為30%,，DCR居然達到100%！,。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來新希望,，其中8 例PR者中有 1例為波齊替尼耐藥。

除此之外,，本次ASCO報道了奧希替尼聯(lián)合耐昔妥珠單抗治療EGFR 20ins,，ORR為50%的ORR，PFS為5.3個月,。

此外民間也有阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR 20 ins NSCLC患者的方案,，患者人數(shù)較少4例，ORR為30%,。PFS為5.4個月（最短的是2.7個月,，最長的是17.6個月）。

最后給他們奉上一張圖,，目前治療EGFR 20ins藥物療效PK,。整體來講，這4個藥物的療效都比阿法替尼要好,，就藥物可及性來講,，奧希替尼已上市，是EGFR 20ins的患者最直接獲得的藥物,。