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做好排兵布陣,，使EGFR突變晚期NSCLC患者更大程度生存獲益,。 撰文 | 牛艷紅 EGFR突變是我國晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中最常見的基因突變類型，存在于約一半的患者中,。近年來,，隨著EGFR靶向治療不斷驗(yàn)證，一代/二代/三代EGFR-TKI相繼研發(fā)和成功上市,，EGFR突變晚期NSCLC已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)治療時(shí)代,。在臨床實(shí)踐中,，面對(duì)眾多的EGFR-TKI，一線和后線治療該如何選擇,？如何才能做好排兵布陣,？ 一線治療：三代EGFR-TKI 生存獲益和顱內(nèi)療效顯著 根據(jù)2022版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）NSCLC診療指南，IV期EGFR敏感突變NSCLC一線治療Ⅰ級(jí)推薦方案包括吉非替尼,、厄洛替尼,、埃克替尼,、阿法替尼,、達(dá)可替尼、奧希替尼和阿美替尼[1],。由此可見,，目前國內(nèi)可及的一代/二代/三代EGFR-TKI都可以作為一線治療選擇。不過與CSCO指南不同的是,，在2022年V5版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中,，奧希替尼一線治療獲得了優(yōu)選推薦[2]。這主要得益于FLAURA研究中奧希替尼的表現(xiàn),。FLAURA研究是一項(xiàng)隨機(jī),、對(duì)照、多中心,、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，探索奧希替尼對(duì)比一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,。研究結(jié)果顯示,，奧希替尼組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為18.9個(gè)月，相較一代EGFR-TKI（10.2個(gè)月）明顯延長,，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)54%（HR=0.46）[3],；奧希替尼組的中位總生存期（mOS）為38.6個(gè)月，同樣顯著優(yōu)于一代EGFR-TKI（31.8個(gè)月）,，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%（HR=0.80）[4],。腦部是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差,，自然平均生存時(shí)間僅1~2個(gè)月[5],。而且，與EGFR野生型的患者相比,，EGFR突變NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高,，兩組1年、2年和3年累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為4.2%vs 15.0%,、18.7%vs 37.7%,、22.0%vs 53.3%[6],。因此，良好的顱內(nèi)療效也是考量藥物的重要因素,。而奧希替尼在預(yù)防或延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移方面也展現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì),。在CNS全分析集（cFAS）中，與一代EGFR-TKI相比,，奧希替尼一線治療顯著降低52%的CNS進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（CNS mPFS：NR vs.13.9個(gè)月,，HR=0.48）；并可減少新發(fā)CNS病灶的出現(xiàn),，兩組出現(xiàn)新發(fā)CNS病灶的比例分別為12%和30%[7],。此外，根據(jù)AENEAS研究和FURLONG研究結(jié)果,，相比一代EGFR-TKI,，三代EGFR-TKI阿美替尼（19.3個(gè)月vs 9.9個(gè)月，HR=0.46）和伏美替尼（20.8個(gè)月vs 11.1個(gè)月,，HR=0.44）顯示出更好的PFS獲益[8,9],；同時(shí)，阿美替尼（29個(gè)月vs 8.3個(gè)月,，HR=0.319）和伏美替尼（20.8個(gè)月vs 9.8個(gè)月,，HR=0.40）也具有顯著的CNS mPFS獲益[10,11]。但值得注意的是,，阿美替尼和伏美替尼的OS獲益尚不明確,，并且在減少新發(fā)CNS病灶方面尚缺乏數(shù)據(jù)。有效應(yīng)對(duì)EGFR-TKI耐藥耐藥是靶向治療無法回避的話題,，受到了臨床醫(yī)生的高度關(guān)注，而EGFR-TKI治療同樣難逃耐藥的“魔咒”,。根據(jù)CSCO指南,，EGFR-TKI耐藥后，首先根據(jù)進(jìn)展模式選擇后續(xù)治療,。如果是寡進(jìn)展/CNS進(jìn)展,，則Ⅰ級(jí)推薦繼續(xù)原EGFR-TKI治療+局部治療；同時(shí),，由于三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)于CNS病灶有效率高,，寡進(jìn)展/CNS進(jìn)展的患者也以Ⅱ級(jí)推薦行驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)，決定后續(xù)治療方案[1],。如果是廣泛進(jìn)展,，則推薦進(jìn)行再次活檢明確耐藥機(jī)制，從而指導(dǎo)后續(xù)臨床治療,。對(duì)于一代/二代TKI一線治療失敗后T790M陽性者,，Ⅰ級(jí)推薦使用三代EGFR-TKI[1],。AURA3研究顯示，奧希替尼治療T790M突變患者相比鉑類雙藥化療顯著延長mPFS（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月,，HR=0.30）,；在腦轉(zhuǎn)移亞組中，奧希替尼治療的CNS mPFS（11.7個(gè)月vs 5.6個(gè)月）和CNS客觀緩解率（ORR：70%和31%）也明顯提高[12,13],。此外,，阿美替尼和伏美替尼治療T790M突變的獲益也已經(jīng)在研究中得到了證實(shí)。見招拆招,，三代EGFR-TKI耐藥 不再“束手無策” 雖然三代EGFR-TKI一線治療的獲益明確,，然而在臨床實(shí)踐中，有的臨床醫(yī)生會(huì)因?yàn)閾?dān)心耐藥而放棄一線使用三代EGFR-TKI,，以避免后線“無藥可用”,。相較而言，三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制復(fù)雜,，給不少臨床醫(yī)生增添了用藥顧慮,。實(shí)際上，目前已經(jīng)大量研究探索了三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制以及相應(yīng)的處理策略,。三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制主要分為EGFR依賴性耐藥和EGFR非依賴性耐藥,。EGFR依賴性耐藥主要包括EGFR C797S突變和EGFR ex20ins突變。EGFR非依賴性耐藥包括旁路途徑激活,，如MET,、FGFR、HER2等,；下游信號(hào)基因突變,，如KRAS、BRAF,、PIK3CA、RAS/RAF/MEK/ERK等,；以及組織學(xué)轉(zhuǎn)化/表型改變[14],。隨著各種新藥、新方案的不斷研發(fā),，目前針對(duì)多種三代EGFR-TKI常見耐藥原因已經(jīng)有了潛在有效的解決方案,。比如說，針對(duì)EGFR C797S突變,，多種現(xiàn)有藥物聯(lián)合治療方案顯示了較好的抗腫瘤活性,，且四代EGFR-TKI正在探索中；針對(duì)旁路激活,，當(dāng)前也有越多越多靶點(diǎn)成功研發(fā)出相應(yīng)的靶向藥物,，并且雙靶點(diǎn)抑制方案已在多項(xiàng)研究中顯示出初步療效,；同時(shí)積極參加臨床試驗(yàn)也是一種較好的選擇。臨床上可根據(jù)具體的耐藥機(jī)制,，為患者選擇合適的應(yīng)對(duì)策略,。《“健康中國20030”規(guī)劃綱要》提出，到2030年,，實(shí)現(xiàn)全人群,、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥5年生存率提高15%,。肺癌作為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,，不斷延長肺癌患者的生存時(shí)間，對(duì)于實(shí)現(xiàn)“健康中國20030”目標(biāo)至關(guān)重要,。在臨床實(shí)踐中,，對(duì)于EGFR突變晚期NSCLC患者，臨床醫(yī)生要綜合患者病情,、藥物療效和安全性等,，為患者制定個(gè)體化的、合理的治療方案,。做好排兵布陣,，優(yōu)化全程管理，從而延長生存,，提高生活質(zhì)量,，讓患者最大程度獲益。[1]2022版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南.[2]NCCN Guidelines Version 5.2022 Lung Cancer.[3]Soria,J.C.,et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med,2018.378(2):p.113-125.[4]Ramalingam,S.S.,et al.Overall Survival with Osimertinib in Untreated,EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med,2020.382(1):p.41-50.[5]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì),中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)．肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南(2021年版).中華腫瘤雜志,2021,43(3):269-281.[6]Han G,et al.A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma:is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis?Oncotarget.2016 Aug 30;7(35):56998-57010.[7]Reungwetwattana T,et al.CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2018 Aug 28:JCO2018783118.[8]Lu S,Dong X,Jian H,et al.AENEAS:A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations.J Clin Oncol.2022 Sep 20;40(27):3162-3171.[9]Shi Y,Chen G,Wang X,et al.Furmonertinib(AST2818)versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(FURLONG):a multicentre,double-blind,randomised phase 3 study.Lancet Respir Med.2022;10(11):1019-1028.[10]Shun Lu,Xiaorong Dong,Hong Jian,et al.Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial(AENEAS).Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl,9096-9096.[11]Gongyan Chen,Xiang Wang,Yunpeng Liu,et al.Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in patients with non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations:Results from FURLONG study.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl,9101-9101.[12]Mok TS,et al.Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.[13]Wu YL,et al.CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer:Data From a Randomized Phase III Trial(AURA3).J Clin Oncol.2018 Sep 10;36(26):2702-2709.[14]Passaro A,et al.Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.Nat Cancer.2021 Apr;2(4):377-391.本材料由阿斯利康提供,，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考審批編號(hào)：CN-107271過期日期：2023-3-13*'醫(yī)學(xué)界'力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè),、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾,；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查,。
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