有觀點(diǎn),，有態(tài)度

這是醫(yī)業(yè)觀察公眾號(hào)的第475期文章

作者：白大熊   來(lái)源公眾號(hào)：白大熊

最后對(duì)萬(wàn)穎愷同學(xué)的工作表示感謝,，感謝她為這篇文章做出的大量資料搜集和翻譯工作。

一項(xiàng)新技術(shù)在臨床上的成功應(yīng)用永遠(yuǎn)都不是一件簡(jiǎn)單的事情,，需要有商業(yè)意識(shí)的生物技術(shù)公司不斷推動(dòng),。技術(shù)一定不是唯一的因素，甚至不是最關(guān)鍵因素,。從納斯達(dá)克上市的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司的統(tǒng)計(jì)來(lái)看,，九成是虧損的。這些公司里面有相當(dāng)一部分永遠(yuǎn)也做不到盈利,，或者死在創(chuàng)業(yè)途中,。而成功把產(chǎn)品推向市場(chǎng)，取得商業(yè)化成功的公司,，雖不至于鳳毛麟角,，但從比例上屬于少數(shù)，同時(shí)因?yàn)樾掖嬲咂畹脑?，它們獲得的回報(bào)也是相當(dāng)豐厚的,。

那么我們很想弄明白一個(gè)問(wèn)題，這些少數(shù)派獲得成功的創(chuàng)新公司：

它們身上有什么樣的特質(zhì),？

它們做對(duì)了什么事情,？

這些公司是否有一些共性的東西？

受楊星教授（艾科諾創(chuàng)始人）啟發(fā),，我們關(guān)注到一家公司,，可以作為很好的樣板案例。搞清楚這家公司的發(fā)展脈絡(luò),，大概就可以看出一家研發(fā)型公司,，或者說(shuō)一家創(chuàng)新型醫(yī)療器械和體外診斷公司,，究竟如何一步步走向盈利、完成商業(yè)閉環(huán)的,。

這家公司叫Genomic Health,，納斯達(dá)克上市公司（代碼GHDX.O），中文名基因組健康,。自2006年上市以來(lái),，多年虧損,，2018年剛剛實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定盈利,。這家公司經(jīng)歷了多年漫長(zhǎng)的研發(fā)過(guò)程、多輪融資,，最終被臨床廣泛接受,，實(shí)現(xiàn)盈利。2019年7月,，Genomic Health將被Exact Sciences（EXAS.O）收購(gòu),，不出意外很快將進(jìn)入下一個(gè)發(fā)展階段，從“慢車道”轉(zhuǎn)入“快車道”,。

Genomic Health做的是基于基因檢測(cè)服務(wù),，乳腺癌診斷最為出色

先來(lái)看看Genomic Health是做什么的，這十幾年時(shí)間究竟解決了什么臨床問(wèn)題,。簡(jiǎn)單說(shuō),，公司所做的事情是基于基因組分子診斷，為腫瘤患者推薦優(yōu)化治療方案,。公司開(kāi)發(fā)了一個(gè)叫做Oncotype IQ的基因組智能平臺(tái),，能將臨床數(shù)據(jù)與基因檢測(cè)數(shù)據(jù)相結(jié)合，轉(zhuǎn)化為明確的臨床指導(dǎo)意見(jiàn),，為腫瘤個(gè)性化治療提供依據(jù),。

這個(gè)Oncotype IQ基因組智能平臺(tái)目前主要包括針對(duì)乳腺癌、前列腺癌,、結(jié)腸癌的Oncotype DX 基因表達(dá)測(cè)試,，以及擴(kuò)展平臺(tái)的液基測(cè)試、對(duì)晚期前列腺癌的OncotypeDX ARV7核檢測(cè)試驗(yàn),。

其中乳腺癌分子檢測(cè)是公司最為成熟和出色的產(chǎn)品,，占公司2018年收入的90.9%。Genomic Health Oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分,，針對(duì)ER ,，HER2-，淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者,。通過(guò)檢測(cè)他們的腫瘤組織中16個(gè)乳腺癌相關(guān)基因和5個(gè)參考基因的表達(dá)水平,，可預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)指數(shù)以及接受化療的效益比,，為臨床醫(yī)師提供個(gè)體化的治療效果預(yù)測(cè)和10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。若患者的復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分（RS）小于25,，患者只需內(nèi)分泌治療,，若RS評(píng)分大于26，那么化療將是重要的治療選擇,。

此外,，Genomic Health的產(chǎn)品或服務(wù)還包括：

（1）用于早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者的Oncotype DX浸潤(rùn)性乳腺癌測(cè)試，以預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)和化療獲益的可能性,。

（2）Oncotype DX結(jié)腸癌檢測(cè),，用于預(yù)測(cè)II期病人結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的可能性，以及用于含有奧沙利鉑輔助治療的III期病人,。

（3）Oncotype DX前列腺癌檢測(cè),，提供一個(gè)基因組前列腺分?jǐn)?shù)來(lái)預(yù)測(cè)在低風(fēng)險(xiǎn)疾病男性的疾病攻擊性，以及用于提高前列腺癌患者在結(jié)合Gleason評(píng)分或腫瘤分的治療決策,。

把常規(guī)技術(shù)平臺(tái)發(fā)展到極致,，通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證臨床價(jià)值和穩(wěn)定性

利用RT-PCR 平臺(tái)，GenomicHealth將腫瘤復(fù)發(fā)的可能性或?qū)χ委煹姆磻?yīng)與腫瘤的基因表達(dá)模式聯(lián)系起來(lái),，并且利用這些結(jié)果開(kāi)發(fā)了OncotypeDX 測(cè)試,。這種測(cè)試可以量化個(gè)體腫瘤中的基因表達(dá)，讓醫(yī)生更好地了解哪種治療方法最有可能對(duì)個(gè)體患者起作用,，或者癌癥復(fù)發(fā)的可能性有多大,。

Genomic Health所使用的主要技術(shù)RT-PCR，是一種相對(duì)常規(guī)的技術(shù)方法,，從開(kāi)始研發(fā)至今十幾年過(guò)去,，時(shí)至今日甚至略顯得落后。但公司通過(guò)大規(guī)模,、長(zhǎng)時(shí)間,、高投入的臨床試驗(yàn)，夯實(shí)臨床基礎(chǔ),，在檢測(cè)精確性,、特異性方面做到了極致。

同時(shí)我們也看到,，公司正嘗試把部分檢測(cè)嫁接到新的技術(shù)平臺(tái),。Oncotype DX除了用到RT-PCR與信息技術(shù)，還包括一些Know-how的方法,，比如從FPE組織和血液中提取DNA,，由二代測(cè)序（NGS）進(jìn)行的完整或定向基因組分析。

乳腺癌復(fù)發(fā)率分?jǐn)?shù)測(cè)試可以預(yù)測(cè)新診斷為早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者,，化療可能的療效與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（Distance Recurrence）,。目標(biāo)病人群體被診斷為早期的淋巴結(jié)陰性或陽(yáng)性的ER ,，HER2-型乳腺癌。該測(cè)試?yán)肦T-PCR來(lái)測(cè)試通過(guò)手術(shù)或活組織檢查取出后的腫瘤樣本中21個(gè)基因的表達(dá),，其中16個(gè)為與癌癥有關(guān)的基因,，5個(gè)為參考基因。

Genomic Health進(jìn)行的規(guī)模最大,，獨(dú)立的隨機(jī)輔助性乳腺癌治療試驗(yàn)是TAILORx,。這個(gè)臨床試驗(yàn)共招募10,273名患者，監(jiān)測(cè)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9年,，調(diào)查Oncotype DX 乳腺?gòu)?fù)發(fā)評(píng)分測(cè)試的臨床應(yīng)用,。試驗(yàn)結(jié)果明確預(yù)測(cè)了從化療中獲益的患者人群。

復(fù)發(fā)評(píng)分（Recurrence Score, RS）結(jié)果為0-25的患者單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療顯示出良好的結(jié)果,，而 RS結(jié)果26-100的患者具有顯著的化療效果,。TAILORx還表明,，標(biāo)準(zhǔn)的臨床風(fēng)險(xiǎn)特征本身不足以確定化療效益,，原因是常常導(dǎo)致患者治療過(guò)度或治療不足,。只有Oncotype DX乳腺?gòu)?fù)發(fā)評(píng)分測(cè)試為輔助治療決策提供了明確的建議,。

25%的患者低復(fù)發(fā)評(píng)分（0-25分），但高臨床風(fēng)險(xiǎn)（Grade 1, ≤3cm; Grade 2, ≤2cm; Grade 3, ≤1cm.）,。如果沒(méi)有復(fù)發(fā)評(píng)分測(cè)試,，這部分人群很可能被過(guò)度治療,；43%的患者高復(fù)發(fā)評(píng)分（26-100分），但是低臨床風(fēng)險(xiǎn),，如果不做復(fù)發(fā)評(píng)分測(cè)試,，這部分人群很可能治療不足。這些結(jié)果是以0-100的連續(xù)尺度為基礎(chǔ)的定量分?jǐn)?shù),。評(píng)分反映了個(gè)體腫瘤的生物學(xué)特性,，評(píng)分越高，患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高,，化療有效果的可能性也越高,。

乳腺癌復(fù)發(fā)評(píng)分報(bào)告還通過(guò)RT-PCR提供了一個(gè)定量的ER評(píng)分，以幫助評(píng)估從激素療法中受益的程度以及其他輔助信息(如PR和HER2評(píng)分),。此測(cè)試可以提供對(duì)特定腫瘤生物學(xué),、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的深入了解，為治療方案的選擇提供參考,。

從發(fā)展發(fā)展脈絡(luò)看,，高度重視學(xué)術(shù)推廣和醫(yī)保覆蓋，同步推進(jìn)區(qū)域橫向擴(kuò)張

整體的產(chǎn)品研發(fā)脈絡(luò)是這樣的：

2004年1月,，Genomic Health發(fā)布了第一個(gè)Oncotype DX測(cè)試,，用來(lái)預(yù)測(cè)癌癥的復(fù)發(fā)率和侵害性乳腺癌的早期階段病人通過(guò)化療而好轉(zhuǎn)的可能性,。

2010年10月，發(fā)布了第二個(gè)OncotypeDX測(cè)試,，是第一個(gè)多基因測(cè)試,，用來(lái)檢驗(yàn)二期結(jié)腸癌患者的癌癥復(fù)發(fā)率。

在2011年12月,，向患有乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的患者提供Oncotype DX,，這一癌癥是乳腺癌侵襲前的一種形式。

2012年6月,，將Oncotype DX結(jié)腸癌測(cè)試提供給三期疾病,、使用含有奧沙利鉑的輔助療法的患者。2013年5月,，發(fā)布OncotypeDX前列腺癌測(cè)試,。

2018年2月針對(duì)轉(zhuǎn)移去勢(shì)性前列腺癌患者的Oncotype DX AR-V7核檢測(cè)開(kāi)始商業(yè)化。

因?yàn)槿橄侔┊a(chǎn)品收入占比最大,、最成熟,，所以我們依然以此為例，梳理公司主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)是怎么推進(jìn)的,?？瓷先ビ行┫窳魉~，總結(jié)起來(lái)三件事情：

一,、舍得花錢,、花時(shí)間做大規(guī)模臨床試驗(yàn)，獲批上市之后仍在繼續(xù),；

二,、高度重視醫(yī)保覆蓋，與各類醫(yī)保廣泛合作,；

三,、區(qū)域橫向擴(kuò)張，占領(lǐng)地盤,。

進(jìn)指南：

（1）2008年1月,，Oncotype DX(R)乳腺癌測(cè)試被包含進(jìn)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2008年乳腺癌治療指南，是唯一被推薦的多基因表達(dá)測(cè)試,。

（2）2013年8月,，更新版St.Gallen國(guó)際乳腺癌指南第二次將Oncotype DX測(cè)試承認(rèn)為唯一有效的能夠預(yù)測(cè)化療益處的多基因測(cè)試。

（3）2014年5月,，Oncotype DX成為了第一個(gè)被包含在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）基因檢測(cè)登記處的多基因癌癥治療測(cè)試,。

（4）2015年5月，St.Gallen國(guó)際乳腺癌指南第三次將Oncotype DX測(cè)試承認(rèn)為唯一有效的能夠預(yù)測(cè)化療益處的多基因測(cè)試。

（5）2019年8月,，新St.Gallen國(guó)際乳腺癌指南推薦了Oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)測(cè)試,，作為淋巴結(jié)陰性和淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌患者的化療方案指導(dǎo)。

進(jìn)醫(yī)保：

（1）2006年11月,，與Aetna簽署了一份關(guān)于OncotypeDX的全國(guó)合約,。Aetna是全美最大的健康福利公司之一，擁有超過(guò)1500萬(wàn)醫(yī)療會(huì)員,。與Aetna簽署協(xié)議后,，該公司已經(jīng)為Oncotype DX建立了健康計(jì)劃合同，覆蓋了大約8000萬(wàn)人,。

（2）2007年1月,，與UHC保險(xiǎn)公司達(dá)成全國(guó)支付協(xié)議，覆蓋超過(guò)980萬(wàn)人,。2011年7月,，St.Gallen國(guó)際乳腺癌專家小組指南將Oncotype DX包括在內(nèi)，作為對(duì)化療益處的預(yù)測(cè)手段,。

區(qū)域擴(kuò)張：

（1）2010年10月,，在西班牙進(jìn)行的首次歐洲臨床決策研究表明，Oncotype DX 復(fù)發(fā)評(píng)分(RS)結(jié)果對(duì)西班牙早期乳腺癌患者的治療決策有顯著影響,。

（2）2013年9月,，英國(guó)的NICE（國(guó)家健康和護(hù)理研究所） 推薦基因組健康的Oncotype DX 檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)合格的早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者的化療決策,。NICE發(fā)表了第一份指南,，推薦Oncotype DX作為唯一的臨床多基因乳腺癌測(cè)試，用于幫助早期激素受體陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者找到癌癥治療方案,。而在此之前,，該測(cè)試已經(jīng)得到了領(lǐng)先的國(guó)際乳腺癌治療指南的推薦，包括ASCO,、NNCN,、ESMO與St.Gallen。

（3）2014年4月,，加拿大的 BC 癌癥機(jī)構(gòu)同意為合適的病人資助參加Oncotype DX癌癥測(cè)試,，為超過(guò)80%的人口提供報(bào)銷；德國(guó)的AGO（婦科腫瘤工作組）推薦Oncotype DX乳腺癌測(cè)試作為唯一的臨床基因表達(dá)測(cè)試,，來(lái)預(yù)測(cè)化療對(duì)于早期激素受體陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者的益處,。

（4）2015年2月，有了NICE的獨(dú)家推薦,，NHS英國(guó)國(guó)民醫(yī)療服務(wù)體系同意了Oncotype DX乳腺癌測(cè)試的訪問(wèn)項(xiàng)目,，允許NHS醫(yī)院向部分患者提供該種基因組測(cè)試。

（5）2016年3月，德國(guó)國(guó)家癌癥指南以1A級(jí)證據(jù)將OncotypeDX 認(rèn)證為唯一多基因乳腺癌檢測(cè),；2019年6月,，德國(guó)聯(lián)邦聯(lián)合委員會(huì)對(duì)于Oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)測(cè)試發(fā)表了獨(dú)家全國(guó)范圍內(nèi)報(bào)銷決定。

最后對(duì)萬(wàn)穎愷同學(xué)的工作表示感謝,，感謝她為這篇文章做出的大量資料搜集和翻譯工作,。