美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)乳腺癌分期系統(tǒng)（第8版）更新內(nèi)容介紹及解讀

周斌^1a,，季科²，辛靈^1a,，張虹^1b,，徐玲^1a，李挺^1b,，劉蔭華^1a

中國(guó)實(shí)用外科雜志 2017 Vol.37(1) : 10-14

自1977 年美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）制定第1 版癌癥分期系統(tǒng)至今已歷經(jīng)40 年和8 個(gè)版本的更新,。其中，堅(jiān)持以解剖學(xué)原發(fā)腫瘤（T）,，淋巴結(jié)（N）及轉(zhuǎn)移灶（M）信息為基礎(chǔ)對(duì)腫瘤分期進(jìn)行評(píng)價(jià)是一貫的基本原則,。本次乳腺癌分期系統(tǒng)更新內(nèi)容包括：首次建立解剖學(xué)分期與預(yù)后分期理念；重新解釋和細(xì)化T,、N,、M 定義；在基礎(chǔ)研究結(jié)論和大數(shù)據(jù)總結(jié)的基礎(chǔ)上,，大幅度增加非解剖學(xué)信息對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)是本次分期系統(tǒng)更新最重要的亮點(diǎn),，其中，首次以I類(lèi)證據(jù)推薦適應(yīng)證人群選擇Oncotype Dx?多基因檢測(cè),。全新的分期系統(tǒng)不僅推動(dòng)了癌癥分期從宏觀解剖到微觀基因組學(xué)的進(jìn)步,，也實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化醫(yī)療從理論到實(shí)踐的巨大轉(zhuǎn)變。

乳腺癌,；美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì),；癌癥分期系統(tǒng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）于1977 年制定第1 版癌癥分期系統(tǒng)至今已歷時(shí)40年,。堅(jiān)持以解剖學(xué)原發(fā)腫瘤（T）,，淋巴結(jié)（N）及轉(zhuǎn)移灶（M）信息為基礎(chǔ)對(duì)腫瘤分期進(jìn)行評(píng)價(jià)是其一貫的基本原則［1］。2016-10-06,，AJCC 第8 版癌癥分期系統(tǒng)更新出版,，并確定將于2018-01-01 在全球啟動(dòng)執(zhí)行［2］。其中,，乳腺癌分期系統(tǒng)大篇幅增加非解剖學(xué)信息是更新的最大亮點(diǎn),。從不斷細(xì)化宏觀解剖學(xué)分期,，到結(jié)合基因檢測(cè)分析腫瘤生物學(xué)信息，AJCC 癌癥分期系統(tǒng)推動(dòng)了臨床腫瘤學(xué)綜合預(yù)后評(píng)價(jià)體系從量變到質(zhì)變的升華,。

AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)針對(duì)解剖學(xué)分期（anatomic stage group）和預(yù)后分期（prognostic stage group）標(biāo)準(zhǔn),；原發(fā)腫瘤（T）、區(qū)域淋巴結(jié)（N）,、遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移（M）的定義,；以及生物學(xué)標(biāo)記物和多基因檢測(cè)的臨床意義等內(nèi)容作出修訂（表1）。

AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)延續(xù)采用原發(fā)腫瘤（T）,，淋巴結(jié)（N）及轉(zhuǎn)移灶（M）為依據(jù)的解剖學(xué)分期原則,，堅(jiān)持解剖學(xué)信息是分期系統(tǒng)基礎(chǔ)的觀點(diǎn)，要求所有病人均應(yīng)完成解剖學(xué)分期,。

AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)首次提出預(yù)后分期理念,。并要求在美國(guó)對(duì)病人采用預(yù)后分期登記報(bào)告，缺少分期所需要的生物標(biāo)記物報(bào)告為無(wú)法分期（unstaged）,。傳統(tǒng)解剖學(xué)分期僅適用于無(wú)法常規(guī)進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)的地區(qū),。新增的預(yù)后分期信息包括：腫瘤組織學(xué)分級(jí)（histologic grade, G），人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,，HER2）狀態(tài),，雌激素受體（estrogen receptor，ER）,、孕激素受體（progesterone receptor, PR）狀態(tài)等生物標(biāo)記物（biomarkers）以及Oncotype Dx?多基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（MultiGene Panel- Oncotype Dx? Recurrence Score）,。

AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)由解剖學(xué)分期與預(yù)后分期共同組成。優(yōu)先推薦選擇預(yù)后分期對(duì)腫瘤進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),。

2.1 解剖學(xué)分期更新

2.1.1 解剖學(xué)分期更新

AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)針對(duì)解剖學(xué)分期內(nèi)容更新不多,。其中，首次將小葉原位癌（lobular carcinoma in situ,，LCIS）歸類(lèi)為良性病變并從分期系統(tǒng)刪除,；同時(shí)，對(duì)AJCC 第7 版分期系統(tǒng)中部分解剖學(xué)細(xì)則進(jìn)行了修訂,，包括：最大徑1.0~1.5mm 的浸潤(rùn)癌應(yīng)記錄為2.0 mm,，避免被歸為微小浸潤(rùn)癌（microinvasive carcinomas）導(dǎo)致腫瘤分期低估；針對(duì)新輔助治療前病人前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶增加了cN1mi 標(biāo)準(zhǔn),，并刪除原pN0 目錄下pN0（i-）及pN0（mol-）,。

2.1.2 循環(huán)腫瘤細(xì)胞及骨髓微轉(zhuǎn)移的臨床意義

近年來(lái)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells, CTC）的臨床價(jià)值備受關(guān)注［3］,。AJCC 第7 版乳腺癌分期系統(tǒng)已經(jīng)增加cM0（i+）概念,，并定義為：臨床和（或）影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)，但是,，在骨髓或循環(huán)血中發(fā)現(xiàn)播散腫瘤細(xì)胞,，或非區(qū)域淋巴結(jié)組織中（如預(yù)防性切除的卵巢）發(fā)現(xiàn)不超過(guò)0.2 mm 的轉(zhuǎn)移灶,。同時(shí)，認(rèn)為cM0（i+）并不改變TNM 分期,。AJCC 第8版乳腺癌分期系統(tǒng)再次肯定了CTC 的意義,，認(rèn)為臨床晚期乳腺癌外周血CTC≥5 個(gè)/7.5 mL，臨床早期乳腺癌外周血CTC≥1 個(gè)/7.5 mL 提示預(yù)后不良,，證據(jù)水平為Ⅱ級(jí)（AJCC Level of Evidence Ⅱ）。

2.2 建立預(yù)后分期理念

2010 年,，AJCC 第7 版乳腺癌分期系統(tǒng)推薦收集包括組織學(xué)分級(jí),，ER、PR 狀態(tài),，HER2 狀態(tài)在內(nèi)的生物學(xué)信息,，其預(yù)后價(jià)值受到關(guān)注，但因缺乏高水平證據(jù)未進(jìn)入分期系統(tǒng),。此次更新部分病理學(xué)信息及基因檢測(cè)在高水平證據(jù)支持下首次被納入分期系統(tǒng),。

2.2.1 腫瘤組織病理學(xué)信息的臨床價(jià)值

內(nèi)分泌受體信息人群登記在過(guò)去10~15 年間才開(kāi)始進(jìn)行；2010 年,，HER2 狀態(tài)開(kāi)始納入國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù),，包括國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（National Cancer Database, NCDB），國(guó)家癌癥登記計(jì)劃（National Program of Cancer Registries, NPCR）,，監(jiān)測(cè),、流行病學(xué)及預(yù)后（Surveillance, Epidemiology，and End Results,，SEER）計(jì)劃［2］,。盡管上述生物學(xué)信息的大規(guī)模研究開(kāi)展較晚，但根據(jù)組織學(xué)分級(jí),、ER,、PR、HER2 區(qū)分乳腺癌生物學(xué)亞型,，并制定相應(yīng)治療的理念已被廣泛接受［4］,。AJCC 癌癥分期系統(tǒng)作為預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后、指導(dǎo)治療最重要的工具,，亟需納入相關(guān)信息（表2）,。

2.2.2 基因檢測(cè)的臨床意義

乳腺癌多基因檢測(cè)在臨床已應(yīng)用多年。研究證明其具有提供預(yù)后信息,、判斷藥物治療敏感性的價(jià)值,。多基因檢測(cè)確定的低危組病人，在3~5 年的研究隨訪中表現(xiàn)出低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，結(jié)果樂(lè)觀,。

Oncotype Dx?多基因檢測(cè)近年來(lái)受到多數(shù)臨床指南推薦［4-5］,，在21 個(gè)基因中包含16 個(gè)腫瘤相關(guān)基因及5 個(gè)參考基因，利用逆轉(zhuǎn)錄PCR（reverse transcription PCR, RT-PCR）技術(shù)對(duì)其檢測(cè),，并計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（recurrence score,，RS），從而預(yù)測(cè)病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),，指導(dǎo)病人是否需要使用化療,。RS＜11 分為低危組。TAILORx 是一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute,，NCI）贊助的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn),，其2015 年公布的研究結(jié)果顯示腫瘤1.1~5.0 cm（或0.6~1.0 cm，中高級(jí)別核分級(jí)或組織學(xué)分級(jí)）,，激素受體陽(yáng)性,，HER2 陰性，淋巴結(jié)陰性,，Oncotype Dx?復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分<11>分的浸潤(rùn)性乳腺癌病人,，僅采用輔助內(nèi)分泌治療其5年無(wú)病存活率達(dá)98.7%［6］。該項(xiàng)前瞻性研究為OncotypeDx?多基因檢測(cè)進(jìn)入預(yù)后分期提供了高水平證據(jù)支持,。包括NCCN 臨床實(shí)踐指南在內(nèi),，推薦Oncotype Dx?檢測(cè)的適應(yīng)證人群為T1-2N0M0，ER 陽(yáng)性,，HER2 陰性乳腺癌［4］,。AJCC第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)首次以I 類(lèi)證據(jù)加以推薦。

2.2.3 癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的評(píng)價(jià)

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái),，建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型將成為指導(dǎo)病人接受個(gè)體化診治及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ),。2015 年，AJCC 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心（precision medicine core, PMC）委員會(huì)籌備篩選并建立高質(zhì)量的腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)模型,，以完善解剖學(xué)分期并搭建腫瘤從群體治療到個(gè)體化治療轉(zhuǎn)型的橋梁［7］,。目前，PMC 已提出符合AJCC 癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型需要滿(mǎn)足的13 個(gè)必要標(biāo)準(zhǔn)和3 個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn),，并利用該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)30 個(gè)乳腺癌現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行評(píng)價(jià),。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Adjuvant! Online 及PREDICT-Plus 2個(gè)預(yù)后模型完全符合AJCC 標(biāo)準(zhǔn)，兩種預(yù)后模型經(jīng)過(guò)外部驗(yàn)證和校正均具有良好的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力［2］,。

2.3 解剖學(xué)分期與預(yù)后分期的臨床意義

AJCC 癌癥分期系統(tǒng)的根本意義在于不斷完善與預(yù)后相關(guān)的腫瘤信息,，并為制定臨床治療決策提供科學(xué)依據(jù)。以NCCN 指南為例,，多年來(lái)堅(jiān)持以AJCC 癌癥分期系統(tǒng)為基礎(chǔ)提出治療原則推薦,。歷時(shí)40 年，AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)首次在解剖學(xué)信息以外增加生物學(xué)信息作為預(yù)后評(píng)價(jià)依據(jù)，是癌癥分期歷史上的重大革命,。

筆者以T1N0M0 及任何TN3M0 乳腺癌為例對(duì)解剖學(xué)分期和預(yù)后分期進(jìn)行對(duì)比分析,，可以發(fā)現(xiàn)預(yù)后分期是在傳統(tǒng)解剖學(xué)分期基礎(chǔ)上的完善和補(bǔ)充。所增加的生物學(xué)信息使細(xì)化分期成為可能,。其中,，針對(duì)T1-2 N0 M0、組織學(xué)分級(jí)1~3 分,、HER2 陰性,、ER 陽(yáng)性乳腺癌，如果Oncotype Dx?多基因檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分<11>分,，其預(yù)后分期仍評(píng)價(jià)為IA,，充分體現(xiàn)生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)于預(yù)后分析的重要地位。并為臨床醫(yī)生選擇治療方案提供了新的參考,。見(jiàn)表3、表4,。

自1977 年AJCC 癌癥分期系統(tǒng)第1 版問(wèn)世至今已經(jīng)歷整整40 年歷程和8 次版本更新,。以解剖學(xué)T、N,、M 信息為基礎(chǔ)建立的腫瘤分期系統(tǒng)奠定了全球臨床腫瘤學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化語(yǔ)言,，并為臨床資料和療效評(píng)價(jià)的客觀比較搭建了公共平臺(tái)。40 年來(lái),，在解剖學(xué)的基礎(chǔ)上,，通過(guò)不斷增加影像學(xué)和病理學(xué)檢測(cè)信息資料，分期系統(tǒng)日漸完善,。從2002 年開(kāi)始,，AJCC 第6 版乳腺癌分期系統(tǒng)開(kāi)始關(guān)注腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物信息。15 年后,，在基礎(chǔ)研究結(jié)論和大數(shù)據(jù)總結(jié)的基礎(chǔ)上,，大幅度增加非解剖學(xué)信息對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，成為本次分期系統(tǒng)更新最重要的亮點(diǎn),，全新的分期系統(tǒng)不僅推動(dòng)了癌癥分期從宏觀解剖到微觀基因組學(xué)的進(jìn)步,，也實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化醫(yī)療從理論到實(shí)踐的巨大轉(zhuǎn)變。

乳腺癌是人類(lèi)最早知曉具有高度異質(zhì)性的癌癥之一,，從臨床生物學(xué),、病理學(xué)、治療反應(yīng)等存在很大不同,。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,，乳腺癌異質(zhì)性的本質(zhì)在于分子水平上存在的異質(zhì)性和多樣性。在乳腺癌的研究中，最有代表性的是基因表達(dá)譜技術(shù)的應(yīng)用,。近10 年來(lái),，眾多研究采用實(shí)時(shí)定量PCR微芯片技術(shù)進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，并對(duì)乳腺癌進(jìn)行預(yù)后評(píng)估,。經(jīng)過(guò)大量實(shí)踐證明針對(duì)ER 陽(yáng)性的管腔型乳腺癌具有重要意義,。本版分期系統(tǒng)正式納入了包括最有代表性的21 基因檢測(cè)在內(nèi)的5 種多基因檢測(cè)預(yù)后分析技術(shù)。其代表的臨床和生物學(xué)意義遠(yuǎn)大于基因檢測(cè)對(duì)于某一類(lèi)癌癥進(jìn)行的具體分析,。

近年來(lái),，二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）所具有的高通量特點(diǎn)受到廣泛關(guān)注,。大量研究通過(guò)分析基因組,、轉(zhuǎn)錄組改變和表達(dá)特征探索乳腺癌異質(zhì)性、診斷和預(yù)后分層,，識(shí)別乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)記并實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測(cè),，進(jìn)一步為靶向治療指出新的路徑。同時(shí),，2014年美國(guó)病理學(xué)會(huì)（College of American Pathologists,，CAP）組織的NGS 工作組發(fā)布CAP 二代測(cè)序臨床檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)（College of American Pathologists’Laboratory Standards for Next-Generation Sequencing Clinical Tests）［8］；2015 年,，歐洲人類(lèi)遺傳學(xué)會(huì)（European Society of Human Genetics,，ESHG）發(fā)布NGS 診斷指南（Guidelines for Diagnostic Next-generation Sequencing）［9］。兩份權(quán)威性文件對(duì)NGS 實(shí)驗(yàn)室操作,、原始數(shù)據(jù)生物信息分析等各個(gè)環(huán)節(jié)高度相似地提出規(guī)范化要求,。2016 年8 月，中國(guó)食品藥品檢定研究所（National Institute for Food and Drug Control, NIFDC）也發(fā)布了《第二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)試劑質(zhì)量評(píng)價(jià)通用技術(shù)指導(dǎo)原則》［10］,。這些權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)將推動(dòng)癌癥基因檢測(cè)逐步納入臨床醫(yī)療規(guī)范,。

AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)將于2018-01-01 起成為乳腺癌診治必須依從的全球指南。Oncotype Dx?多基因檢測(cè)也將作為I 類(lèi)證據(jù)加以推薦,。但是,，必須客觀地認(rèn)識(shí)到，在我國(guó)全面實(shí)現(xiàn)多基因檢測(cè),，無(wú)論是檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化,，還是應(yīng)用預(yù)后分期具體指導(dǎo)臨床實(shí)踐，尚須臨床醫(yī)生的理性認(rèn)知,、政府層面的全面支持,。我們應(yīng)共同克服巨大困難，盡早與國(guó)際接軌,。

（2016-12-09 收稿）