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肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），又稱「漸凍癥」,，是一種致命的神經(jīng)退行性疾病,。典型 ALS 患者的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均受累，且病程進(jìn)展較為迅速,，平均生存期為 3-5 年,。而不典型 ALS 患者臨床表現(xiàn)可僅局限于脊髓或延髓的某一特定節(jié)段，疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢,。連枷腿綜合征（FLS）即為 ALS 的一種不典型變異型,，它的特點(diǎn)包括：3）在起病的 12 個(gè)月內(nèi)不出現(xiàn)上肢或延髓肌肉的無力和萎縮,。FLS 非常罕見，目前僅有散發(fā)性病例報(bào)道,。近期首次報(bào)道了一個(gè)家族性 FLS 大家系,，并且通過全外顯子測(cè)序、家系共分離分析,、靶向測(cè)序及在更大規(guī)模的家族性和散發(fā)性 ALS 驗(yàn)證,，最終確立了 PFN1 是 FLS 的致病基因。《Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry》官網(wǎng)該研究結(jié)果由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院鄒漳鈺教授團(tuán)隊(duì)在 BMJ 子刊《Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry》雜志（IF:8.3）發(fā)表,。 進(jìn)行性左下肢無力 3 年,，右下肢無力 6 月 在這項(xiàng)研究中，先證者為 53 歲男性,，3 年前出現(xiàn)右足無力,，癥狀不斷進(jìn)展，先后累及小腿和大腿,。6 月前左下肢出現(xiàn)相似癥狀,，乏力逐漸向近端發(fā)展。查體： 顱神經(jīng)無陽性體征,；
雙上肢遠(yuǎn)端,、近端肌力均 5 級(jí)，無肌肉萎縮,；右下肢遠(yuǎn)端肌力 3 級(jí),，近端肌力 4 級(jí)，左下肢遠(yuǎn)端肌力 4 級(jí),，近端肌力 4 級(jí),，可見雙下肢肌肉萎縮及束顫，行走時(shí)呈跨閾步態(tài)；
四肢深淺感覺檢查無異常,；雙上肢腱反射活躍,，雙下肢膝反射減弱，雙側(cè)巴氏征陰性,。 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常,，頸部及頭顱 MRI 未見異常。肌電圖示：脛,、腓神經(jīng) CAMP 波幅降低，傳導(dǎo)速度和波幅正常,；雙側(cè)遠(yuǎn),、近端下肢肌肉見大量纖顫正尖波，MUP 偏寬大,，伴不規(guī)則波增多,，募集減少。雙側(cè)脛神經(jīng)和腓神經(jīng) CMAP 波幅降低,，提示前角,、周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維、肌肉病變可能,。 雙側(cè)下肢遠(yuǎn)近端肌肉均可見大量纖顫,、正尖波，提示活動(dòng)性失神經(jīng),。 MUP 時(shí)限增寬,、波幅增高，募集減少,，提示慢性神經(jīng)源性損害,。
綜合神經(jīng)傳導(dǎo)和肌電圖結(jié)果，可排除肌肉疾病,，因肌電圖神經(jīng)源性損害在雙下肢遠(yuǎn)端,、近端肌肉均存在，在腰骶段呈彌漫性損害,，不符合周圍神經(jīng)病的特征,，考慮腰骶段前角病變可能性大。因此,，綜合臨床和肌電圖,，定位于脊髓腰骶段前角病變可能性大，考慮 FLS 診斷,。家族內(nèi)多個(gè)相似臨床表現(xiàn)的個(gè)體 詢問家族史時(shí)發(fā)現(xiàn),，患者的表哥在 54 歲時(shí)同樣出現(xiàn)了右足無力,，癥狀先后波及右下肢近端以及左下肢。起病 2 年后仍能緩慢獨(dú)自行走,，住院查體可見雙下肢肌力減退,、肌肉萎縮和束顫以及腱反射減弱，右側(cè)更為嚴(yán)重,。而顱神經(jīng),、雙上肢運(yùn)動(dòng)和反射以及感覺系統(tǒng)均正常。進(jìn)一步詢問得知,，患者的母親、兩個(gè)姨媽和一個(gè)舅舅也有類似的臨床癥狀,，表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的下肢無力伴肌肉萎縮以及步態(tài)異常,。相同臨床表型的家族聚集性提示了該疾病的遺傳性病因。分析家系圖中先證者與各親屬的關(guān)系可發(fā)現(xiàn)疾病具有常染色體顯性遺傳的特點(diǎn),。結(jié)合下肢為主的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癥狀和體征,，鑒別診斷首要考慮脊髓性肌萎縮癥（SMA）、遠(yuǎn)端遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╠HMN）以及家族性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變異型 ALS,，即進(jìn)行性肌萎縮癥（PMA）。不對(duì)稱的起病方式并不符合 SMA 的臨床特點(diǎn),。 超過 50 歲的發(fā)病年齡,、查體未見弓形足及肌電圖中遠(yuǎn)近端肌肉均呈神經(jīng)源性損害也不支持 dHMN 的診斷。 從起病開始的 12 個(gè)月內(nèi),，該家族中各患病個(gè)體均未出現(xiàn)累及延髓肌及上肢的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙,，這也排除了家族性 PMA 的可能性。
綜上,，FLS 的診斷是可以確立的,，并且其類型為家族型而非散發(fā)型。致病基因和突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確立 利用 Illumina 測(cè)序平臺(tái)對(duì)該家族中的部分個(gè)體進(jìn)行基因測(cè)序,。我們發(fā)現(xiàn)具有相同疾病表型的先證者及其表哥在 PFN1 基因上均存在一錯(cuò)義突變 c.353 G>T (p.G118V), GRCh37: Chr17:4849265,，而沒有該疾病表型的先證者父親的基因組中未檢測(cè)到該突變位點(diǎn)。這樣的結(jié)果說明,，PFN1 基因的 p.G118V 突變?cè)谠摷易鍍?nèi)與疾病表型存在共分離現(xiàn)象,。我們采用毛細(xì)管電泳技術(shù)排除了 C9orf72 基因動(dòng)態(tài)突變，并進(jìn)一步用靶向基因測(cè)序技術(shù)對(duì) 15 個(gè)家族性 ALS 家系和 275 例散發(fā)型 ASL 患者的 PFN1 基因進(jìn)行深度測(cè)序,，均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的致病突變,。進(jìn)一步明確了 PFN1 基因 p.G118V 突變對(duì) FLS 致病的可能。PFN1 基因突變?cè)?ALS 患者中非常少見,。目前在不同人種中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與 ALS 有關(guān)的 PFN1 突變包括 p.C71 G,、p.C71 G,、p.M114T、p.C71 G,、p.M114T,、p.E117 G、p.G118V,、A20T,、R136W 和 T109M，但很少有詳盡的表型描述,。此外,，本研究中檢測(cè)到的 p.G118V 也尚未收錄于目前最大的兩個(gè)人群測(cè)序數(shù)據(jù)庫（gnomAD 和 ExAC）中。從遺傳流行病學(xué)的角度來看,，更罕見的的基因突變可能意味著突變位點(diǎn)有更強(qiáng)的致病效應(yīng),。本次家系研究首次發(fā)現(xiàn)了可能導(dǎo)致家族性連枷腿 ALS 的致病基因。在擴(kuò)大了 PNF1 基因?qū)?yīng)的疾病表型之外,，PFN1 突變與家族性 FLS 之間的聯(lián)系也間接證明了 FLS 為 ALS 的一種變異型而非獨(dú)立于 ALS 之外的疾病實(shí)體,。這有助于我們加深對(duì)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病譜的認(rèn)識(shí)，為 ALS 的分子診斷提供新的思路,，同時(shí)也為未來靶向藥物治療的開發(fā)提供可能,。我們也期待未來更多的研究來驗(yàn)證 PNF1 基因在家族性 FLS 的致病作用。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 郁金泰 陳仕東福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄒漳鈺Zou ZY, Chen SD, Feng SY, Liu CY, Cui M, Chen SF, Feng SM, Dong Q, Huang H, Yu JT. Familial flail leg ALS caused by PFN1 mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Aug 10. pii: jnnp-2019-321366. doi: 10.1136/jnnp-2019-321366.
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