妊娠期心律失常患者的用藥選擇

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 作者：宋治遠(yuǎn)

妊娠期心律失常在臨床較為常見,，心律失常和抗心律失常的藥物治療均可能對胎兒產(chǎn)生一定影響,，故妊娠期抗心律失常治療有其特殊性和重要性,。本文就此問題作一概述。 
1  正常妊娠時心臟及循環(huán)生理改變 
　　在正常妊娠期由于胎兒的發(fā)育,子宮- 胎盤逐漸長大,母體對氧的需求和血液供應(yīng)量亦大大增加,因而血漿容量增加可達(dá)40%～50% ,紅細(xì)胞增加為15%～20%,。相比之下,紅細(xì)胞計數(shù),、血細(xì)胞比容及血紅蛋白含量均有所下降,形成稀釋性貧血。腎臟血流量增加約30% ,腎小球?yàn)V過率增加約50% ,妊娠足月時子宮的血流量可達(dá)500 mL/ min,。心肌收縮力增加,由于胎盤動靜脈短路,總外周血管阻力降低,下腔靜脈受阻,右心壓力增加,。心排出量隨妊娠明顯增加，妊娠第5～6個月時,心排出量增加約8%,，妊娠第7～8個月時增加14%,，足月時增加約30%。 
2  妊娠期藥代動力學(xué)變化 
　　由于妊娠期孕婦胃腸運(yùn)動減弱,使藥物吸收減少,妊娠肝臟酶系活性增加,使藥物肝臟首次關(guān)卡效應(yīng)增加,藥物生物利用度減少,。因循環(huán)血容量和細(xì)胞外液增加,使藥物血濃度相對減少,；因血漿蛋白降低,使藥物的蛋白結(jié)合率降低,藥物實(shí)際效應(yīng)增加,清除也加快。同時清除加快尚與下列因素有關(guān): ①肝酶活性增加; ②胎肝參與藥物代謝; ③肝臟中孕酮活性的增加,可加強(qiáng)部分藥物的清除; ④腎血流量增加,使經(jīng)腎臟排泄增加; ⑤哺乳期婦女藥物可能通過乳汁分泌,。 
3  妊娠期抗心律失常藥物安全性評價 
　　藥物是否有致畸作用,？藥物對生長發(fā)育是否有影響？這些問題是我們在該時期用藥最為關(guān)心的的,。先天性畸形通常在妊娠前 3 個月由藥物毒性引起,在受精后最初8 周（末次月經(jīng)后10周）致畸的危險性最大,。因此，在妊娠首3 個月應(yīng)盡可能避免給藥,。在妊娠中3 個月和后3 個月,，抑制胎兒生長發(fā)育是藥物治療的主要潛在危險。若確實(shí)用藥,，必須注意其安全性,，仔細(xì)評價風(fēng)險/ 效益比，并給予迅速有效的最低劑量,。 
　　美國食品和藥品管理局(FDA) 按照藥物對胎兒的影響將所有藥物分為 5 類: A類 ：在有對照組的早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險（在中,、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù)），即對孕婦安全, 對胚胎,、胎兒無害,；B類：在動物生殖試驗(yàn)中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組,，或?qū)游锷吃囼?yàn)顯示有副反應(yīng),，即對孕婦比較安全, 對胚胎、胎兒基本無害,；C類：僅在動物研究中證實(shí)對胎兒有致畸或致死作用,，未在人類研究得到證實(shí)，即僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予,；D類：對胎兒危害有確切證據(jù), 對孕婦需肯定其有利,，方予應(yīng)用(如對生命垂?；蚣膊?yán)重時)；X類：動物或人的研究中已證實(shí)可使胎兒異常,，或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對胎兒有危險,。禁用于已妊娠期婦女。妊娠期前3個月以不用C,、D,、X級藥物為好; 確需用藥時, 可選用A、B級藥物,。目前抗心律失常藥物大多屬于B 類和C 類,。 
4  妊娠期心律失常的藥物治療 
　　妊娠期無論孕婦有無器質(zhì)性心臟病，其心律失常的發(fā)生率都增加,，并以早搏為常見,，約50%的妊娠婦女有房性早搏，通常為良性妊娠期持續(xù)性心律失常較少見(0.2%～0.3%),，對癥狀輕,、無結(jié)構(gòu)性心臟病者可不用藥物治療,；僅對有嚴(yán)重血流動學(xué)改變或致命性心律失?；颊呓o予抗心律失常藥物治療，和/或電復(fù)律,，或急診剖宮產(chǎn)等非藥物等治療,。目前所用的抗心律失常藥物幾乎均能透過胎盤并經(jīng)乳汁排泄，在器官形成過程中(妊娠前8周內(nèi)),，抗心律失常藥物的致畸危險性最大,，在妊娠后期也可產(chǎn)生其他不良反應(yīng)（影響子宮灌注和收縮、影響胎兒生長和分娩等）,。 
4.1  I類抗心律失常藥物 
4.1.1  Ⅰa類藥物 
　　奎尼丁是妊娠期應(yīng)用最久（＞60年）相對安全有效的藥物,，FDA 分類屬 C 類 
治療量很少致早產(chǎn)，中毒量可致流產(chǎn),，還可致胃腸紊亂,、溶血性貧血、血小板減少癥,、室性快速心律失常,、QT 間期延長等，無致畸作用,。 
　　普魯卡因胺,，FDA 分類為 C 類，短程治療耐受良好,，長期治療觀察到抗核抗體和狼瘡樣綜合征的發(fā)生率高,，故僅適用于對奎尼丁無效或不能耐受者,。 
4.1.2  Ⅰb類藥物
　　利多卡因，FDA 分類為 C 類,，治療濃度對胎兒無致畸作用,。動物和人體研究證明本藥可減少子宮、胎盤血流,，增強(qiáng)子宮肌的收縮性,，血藥濃度過高，可引起新生兒中樞神經(jīng)功能減退,、窒息,、癲癇發(fā)作和心動過緩等。作為弱堿性藥物,利多卡因可能在酸性環(huán)境中更易通過胎盤,而且酸中毒可增加利多卡因的非結(jié)合部分,進(jìn)而促進(jìn)胎兒收集,。因此,對有胎兒酸中毒的胎兒窘迫病例應(yīng)慎用,因?yàn)橛醒幦芏壬呒爸卸究赡?。同時利多卡因主要經(jīng)肝臟代謝,孕婦由于肝血流減少,故其劑量宜適當(dāng)減少。 
苯妥英鈉,，FDA 分類屬 X 類,，致先天缺陷的發(fā)生率高，可發(fā)生嬰兒生殖器異常,、心肺畸形,、威脅生命的出血、成神經(jīng)細(xì)胞瘤,、間皮瘤等,，FDP 已禁止在妊娠期使用。 
    美西律,，FDA 分類屬 C 類,，無致畸作用，其不良反應(yīng)多與劑量有關(guān),，少數(shù)孕婦可引起胎兒心動過緩,、宮內(nèi)生長遲緩、低體重兒,、新生兒低血糖,、甲狀腺功能減退等，在妊娠期后3個月可安全使用美西律,。 
4.1.3  Ⅰc類藥物 
　　普羅帕酮(心律平),，FDA 分類屬 C 類，無致畸作用,，用于治療孕中3個月和末3個月的心律失常,，胎兒血藥濃度約為母血的30%～40%，對胎兒尚無副反應(yīng)報道,。 
4.2  Ⅱ類抗心律失常藥物 
　　饈芴遄柚圖粒現(xiàn)DA分類屬C類,，無致畸作用,。一般耐受良好,對胎兒和新生兒的副反應(yīng),包括心動過緩、生長時窒息,、低血糖,、宮內(nèi)生長遲緩、高膽紅素血癥,、紅細(xì)胞增多,、滯產(chǎn)以及胎兒死亡,但這些副反應(yīng)非常少見。由于普萘洛爾阻滯子宮肌2-腎上腺素能受體而刺激子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)因此,妊娠期宜盡量使用選擇性1-腎上腺素能受體阻滯劑,。近年注意到阿替洛爾可降低嬰兒體重,，相比之下，優(yōu)先選用美托洛爾,，分娩后立即評估新生兒的心率,、血糖和呼吸狀態(tài)。比索洛爾目前應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不多,尚待評估 
4.3  Ⅲ類抗心律失常藥物  
　　胺碘酮,，FDA分類屬D類,，有無致畸作用意見不一，可使新生兒可出現(xiàn)心動過緩,、QT延長,，嚴(yán)重者可出現(xiàn)甲狀腺功能減低、早產(chǎn),、低體重兒,、智力低下等,。 
　　目前對妊娠期胺碘酮的應(yīng)用尚無定論,，總體認(rèn)為“該藥是一種非常有效的但也具有潛在毒性作用的藥物”。因本藥對嬰兒發(fā)育和健康可致嚴(yán)重后果,，妊娠期僅限于用其他藥物無效和有潛在致死性的心律失常 
　　索他洛爾,，無致畸作用，個別可引起圍生期窒息,，輕度暫時性低血糖,，尖端扭轉(zhuǎn)型室速等。非常有限的經(jīng)驗(yàn)表明,，該藥危險性輕微,，相對安全。 
　　溴芐胺,，FDA分類屬C類,，對妊娠的影響所知甚少，由于其可導(dǎo)致永久性低血壓和嚴(yán)重的血流動力學(xué)不穩(wěn)定,，僅在致命的情況下才使用,。 
4.4  Ⅳ類抗心律失常藥物 
　  維拉帕米(異搏定),，FDA 分類屬 C 類，臨床發(fā)現(xiàn)可引起母體和/或胎兒心動過緩,、傳導(dǎo)阻滯,、收縮力下降、低血壓,，可能減少子宮血流量而引起胎兒灌注降低,，尤其在靜脈注射時，因此宜避免在應(yīng)用腺苷時使用,。 
　  地爾硫卓,，FDA 分類屬 C 類，有無致畸作用,，目前尚不清楚,，僅報道少數(shù)孕婦使用該藥,至今尚無不良反應(yīng)報告 
5  妊娠期心律失常的處置策略 
　　妊娠期心律失常發(fā)作時，如果出現(xiàn)血流動力學(xué)改變,，心律失常應(yīng)盡快糾正,，以免血液從子宮重新分布導(dǎo)致胎兒缺血。

房早,、室早,、竇速在妊娠時常見，應(yīng)識別原因,，不必住院治療,。

室上速應(yīng)先用刺激迷走治療，如需急診處理,，可靜脈推注腺苷或維拉帕米,。也可考慮電復(fù)律?？捎镁S拉帕米和 B 受體阻滯劑預(yù)防室上速復(fù)發(fā),。

房撲、房顫管理同非妊娠病人,。如伴有血栓,、瓣膜狹窄、左室收縮功能不全,，應(yīng)給藥抗凝治療,。如果為難治性心律失常，可在妊娠晚期,，放射屏蔽下行消融治療,。

室速：室速或室顫的急診處理同非妊娠病人。植入 ICD 的婦女可正常妊娠、分娩,。治療性放電對胎兒無影響,。

心動過緩：如需要，可植入起搏器,。 
6  小結(jié) 
　　妊娠期心律失常在臨床較為常見,，臨床醫(yī)生首先應(yīng)區(qū)分是生理性還是病理性，以及心律失常是否對血流動力學(xué)有影響,，不能急于用藥,。由于缺乏對妊娠婦女的對照研究，更沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，所有抗心律失常藥都應(yīng)視為可能對胎兒有一定毒性,，應(yīng)盡可能避免使用，尤其在妊娠頭3個月內(nèi),；但若疾病威脅母親安全,，不應(yīng)回避藥物使用。用藥應(yīng)遵循個體化原則,，對孕婦和胎兒進(jìn)行系統(tǒng)評估,，權(quán)衡利弊，盡量用最少劑量和最短療程而達(dá)到最佳效果,。