妊娠期用藥的FDA 分類及其標(biāo)準(zhǔn)

　　對妊娠期孕婦用藥的藥品安全性分類有好幾種辦法，其中美國食品和藥物管理局( F D A ) 制訂的標(biāo)準(zhǔn),，涵義明確,、科學(xué)客觀，所以廣為各國醫(yī)生所接受,。F D A 將藥品的安全性分為A ,、B ,、C 、D ,、X 五類，有些藥物有兩個不同的危險度等級,，一個是常用劑量的等級,，另一個是超常劑量等級。現(xiàn)將F D A 5 個等級分類標(biāo)準(zhǔn)敘述如下,。

　　2.1 分類A ：在有對照組的早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險( 并在中,、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù)) ，可能對胎兒的傷害極小,。

　　2.2分類B：在動物生殖試驗中并未顯示對胎兒的危險,，但無孕婦的對照組，或?qū)游锷吃囼烇@示有副反應(yīng)( 較不育為輕) ,，但在早孕婦女的對照組中并不能肯定其副反應(yīng)( 并在中,、晚期妊娠亦無危險的證據(jù)) 。

　　2.3 分類C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他),，但在婦女中無對照組或在婦女和動物研究中無可以利用的資料,。藥物僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予。

        2.4 分類D：對人類胎兒的危險有肯定的證據(jù),，但盡管有害,，對孕婦需肯定其有利，方予應(yīng)用( 如對生命垂?；蚣膊乐囟鵁o法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無效) ,。

　　2.5 分類X：動物或人的研究中已證實可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗知其對胎兒有危險,，對人或?qū)烧呔泻?，而且該藥物對孕婦的應(yīng)用，其危險明顯地大于任何有益之處,。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女,。

　　各分類藥物的簡單介紹

　　3.1 分類A等級：分類A等級的藥物極少，維生素屬于此類藥物,，如各種維生素B,、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物,，而大劑量的維生素A,，每日劑量2萬IU，即可致畸,，而成為X類藥物,。

　　3.2 分類B等級：分類B等級的藥物亦不很多，可喜的是日常用的抗生素均屬此類。如所有的青霉素族及絕大多數(shù)的頭孢菌素類藥物都是B 類藥物,，常用的氨芐青霉素、頭孢拉定,、頭孢三嗪(cefatrizine，商品名為菌必治或稱羅士芬)和重癥感染時搶救用的頭孢他定(ceftazidime,，商品名為復(fù)達欣)等都是B 類藥,。另外,，潔霉素,、氯林可霉素、紅霉素,、呋喃妥因也是B 類藥。

　　在此,，有必要對甲硝唑做一些介紹，眾所周知甲硝唑是一種治療滴蟲病的藥物,，但它又是一種優(yōu)良的治療厭氧菌感染疾病的藥物,。雖然在動物實驗中，它對嚙齒類動物可以致畸,，不過對于人類,，長時間積累的大量臨床資料中證實在早期妊娠時應(yīng)用并未增加胎兒的致畸率,。所以在FDA妊娠期藥物分類中甲硝唑置于B 類中,。在抗結(jié)核藥物中，乙胺丁醇是B 類藥,。在常用的解熱鎮(zhèn)痛藥中吲哚蘇辛( 消炎痛) ,、雙氯芬酸( 扶他林) 、布洛芬( 芬必得) 均屬B 類藥,。但要注意的是,，妊娠3 2 周后，服用吲哚蘇辛有可能使胎兒發(fā)生動脈導(dǎo)管狹窄或閉鎖,，以致胎兒死亡,。

        周后不應(yīng)再服吲哚蘇辛,。在心血管系統(tǒng)藥物中洋地黃、地高辛及毛花甙丙( 西地蘭) 均屬B 類藥,。對胎兒有損害的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物中強地松也屬B 類藥。

　　3.3 分類C 等級：分類C 等級的藥物是較多的,。這一類藥物或者問世時間不夠長或者較少在孕婦中應(yīng)用，主要在早期妊娠對胎兒是否會造成損害尚無報道,，故難以有比較確切的結(jié)論。以抗生素類的喹諾酮類藥物為例,，該類藥物在動物實驗中發(fā)現(xiàn)氧氟沙星對軟骨有損害,，在人類中曾有報道6 0 0 余例早期妊娠服用該藥者,，分娩后兒童生長期中有6 例有腿部等疼痛，但不久后癥狀消失,，無一留下后遺癥，所以該資料的論點,，本藥仍然是安全的,。但臨床仍要等待有更多的報道以證實其無害。

　    對C類藥物的使用要謹慎,，如果有可以替代的藥物則選用替代的藥，否則在權(quán)衡利弊后,，向患者或患者家屬說明選用該藥的理由。以結(jié)核病為例：由于常用抗結(jié)核藥物中僅乙胺丁醇一種B類藥,，而抗結(jié)核治療往往數(shù)藥聯(lián)合治療，故需考慮應(yīng)用屬于對氨基水楊酸鈉(sodium para-aminosalicylate),、異煙肼(isoniazid)等C類藥，若患者處于早期妊娠又合并肺結(jié)核,，就應(yīng)該向患者說明情況?？共《舅帲蠖鄬儆贑類,，如阿昔洛韋，即無環(huán)鳥苷(acyclovir)及治療AIDS病的齊多夫定(zidovudine),。部分抗癲癇藥和鎮(zhèn)靜劑如乙琥胺(ethosuximide) 、非氨脂(felbamate),、巴比妥,、戊巴比妥等。在自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物中,，擬膽堿藥,、抗膽堿藥均屬C 類,；至于擬腎上腺素藥中部分屬C類,，如腎上腺素,、麻黃素,、多巴胺等,。降壓藥中甲基多巴,、哌唑嗪及所有常用的血管擴張藥，如酚安拉明,、安拉唑林,、戊四硝脂均屬C類藥,，利尿劑中呋噻米(速尿)、甘露醇均為C類藥,。在腎上腺皮質(zhì)激素類藥物中，倍他米松及地塞米松均屬C類藥,。

3.4 分類D等級：由于已有實驗和臨床上的證據(jù)，對分類屬于D的藥物在妊娠期特別是在早期妊娠階段盡可能不用,。在抗生素中四環(huán)素族是個典型，妊娠期中用了四環(huán)素或土霉素，破壞了胎兒齒釉質(zhì),，至成人時牙齒發(fā)黃，這是用了四環(huán)素族藥物的后果,。氨基糖甙類藥物在妊娠期盡可能不用,，例如鏈霉素等,，它們可能損傷第八對顱神經(jīng)而發(fā)生聽力喪失,。

　    至于抗腫瘤藥幾乎都是D類藥,，以甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)為例,，在20世紀40年代末期,，人們就認識到在白血病合并妊娠應(yīng)用MTX可以發(fā)生絨毛壞死而導(dǎo)致流產(chǎn),，所以在50年代初Hertz等萌發(fā)了用MTX治療絨毛膜癌的想法而獲得成功,，時至今日MTX 已廣泛用于治療與滋養(yǎng)細胞有關(guān)的疾病,，如異位妊娠,、胎盤植入等,；其他抗腫瘤藥物如順鉑,、5氟脲嘧啶等亦紛紛加入這個行列,。所以抗腫瘤藥在妊娠期禁用,。

　    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中的鎮(zhèn)痛藥,，小劑量使用為B類藥，大劑量使用則為D類藥,，特別是長期應(yīng)用對胎兒有害，主要表現(xiàn)是胎兒生長發(fā)育不良以及分娩后對藥物的成癮性,，煩躁不安,、啼哭等,。抗癲癇藥中不少是D類藥,，例如撲癇酮(primidone)、三甲雙酮(trimethadione)等都有致畸作用,，要注意的是癲癇病患者妊娠后本身的胎兒的畸形率就比一般人群為高,，用抗癲癇藥可以增加畸變率,，特別是當(dāng)幾種抗癲癇藥物同時應(yīng)用于難已控制的癲癇發(fā)作則更增加胎兒的畸變率,，這是診治癲癇合并妊娠時,，必需向患者和家屬交代清楚的。

　　在鎮(zhèn)靜和催眠藥中地西泮(diazepam,，安定) ,、氯氮卓(chlordiazepoxide,，利眠寧),、甲丙氨酯(meprobamate，眠而通)及去甲羥基安定(oxazepam)都是D類藥，如孕婦在早期妊娠時有早期妊娠反應(yīng)以及失眠等癥狀,，不能給予該類藥物,。在利尿劑中氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide，雙氫克尿塞),、依他尼酸(ethacrynicacid,，利尿酸)、芐塞嗪(benzthiazide)均屬D 類藥,，不宜在妊娠期使用。至于解熱鎮(zhèn)痛藥中阿司匹林(aspirin),、雙水楊酸,、水楊酸鈉(sodium salicylate)在小劑量使用時為C類藥,，但長期大劑量服用時，有時甚至成癮,，則對胎兒不利而成為D 類藥。

　    實際上,，目前可供人們應(yīng)用的藥物已成千上萬種，在各種藥物中均有B,、C、D類藥,，所以人們盡可選擇B類藥或C類藥而不用D 類藥,。

　    3.5 分類X等級：在常用藥物中此類藥物并不多，但因致畸率高,，或?qū)μ何：艽?，孕前期及孕期禁用。此中最為出名的是酞胺哌啶?thalidomide,，反應(yīng)停),，20世紀50年代末和60年代初在歐洲盟軍駐地附近的婦女在孕早期服用此藥以減輕妊娠反應(yīng)，以后發(fā)現(xiàn)不少胎兒出生時有上肢短小,，下肢合并而呈海豹狀故稱之為海豹樣畸形(sirenomelus),，這是人們在較早時期所認識的X 類藥物。過去人們常用的性激素已烯雌酚(stilbestrol),，上個世紀的50年代初曾被用以治療先兆流產(chǎn),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子代的女性在6～26歲間可以發(fā)生陰道腺病或陰道透明細胞癌，其后果是嚴重的,，故屬X類藥,。這是藥物致畸中兩個著名的案例。

　    維生素A大劑量口服也可致畸,，也是X類藥物,，維生素A的衍化物維甲酸是一種治療皮膚疾病的藥物，也是X類藥物,。但常為人們忽視的是大量飲酒,，如在早期妊娠時大量飲酒，攝入大量乙醇，日150 ml或以上可以使胎兒發(fā)育不良或發(fā)育畸形,。因此,，乙醇在FDA分類中飲酒量少屬D 類，量多即歸入X 類,。此外,，鎮(zhèn)靜藥中氟西泮( f l u r a z e p a m ，氟安定) ,、氟硝西泮(flunitrazepam,，氟硝基安定)均屬X類藥物，抗腫瘤藥氨基蝶呤也屬X 類藥物,。

　    本文已簡述了婦女妊娠期FDA的藥物分類知識,，重點放在C、D,、X類,。在此，對妊娠期用藥提出以下注意點：(1)妊娠期用藥,，避免多個藥物處方,，盡可能選擇B 類藥。( 2 ) 不要只考慮到用藥,，應(yīng)該把注意力集中到疾病上,，因為疾病可以給母親和胎兒帶來更多的危險。( 3 ) 不是僅僅藥物可以致畸,，還要注意到其他的各種致畸的可能性,，在用藥時應(yīng)對患者作認真的解釋。(4) 要注意早期妊娠是胎兒身體各部分及器官的分化階段,，藥物致畸容易發(fā)生在此階段,，中、晚期妊娠用藥的安全性增加,，但某些藥物，例如乙醇,，對胎兒的危害特別是神經(jīng)系統(tǒng),，是貫穿妊娠整個階段的。

        總之,，請注意一個一般原則,，最健康的母親可以分娩出最健康的新生兒。

　　妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用

　　1 妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用：妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響,。

　　1.1 對胎兒有致畸或明顯毒性作用者,，如四環(huán)素類、喹諾酮類等，妊娠期避免應(yīng)用,。

　    1.2 對母體和胎兒均有毒性作用者,，如氨基糖苷類、萬古霉素,、去甲萬古霉素等,，妊娠期避免應(yīng)用；確有應(yīng)用指征時,，須在血藥濃度監(jiān)測下使用,，以保證用藥安全有效。

　    1.3 藥毒性低,，對胎兒及母體均無明顯影響,，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用,。青霉素類,、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和磷霉素等均屬此種情況。

       美國食品與藥物管理局(FDA)按照藥物在妊娠期應(yīng)用時的危險性分為A,、B,、C、D及X類,，可供藥物選用時參考,。

　    2 哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用：哺乳期患者接受抗菌藥物后，藥物可自乳汁分泌,，通常母乳中藥物含量不高,，不超過哺乳期患者每日用藥量的1%；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高,，如氟喹諾酮類,、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類,、氯霉素,、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶,、甲硝唑等,。青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低,。然而無論乳汁中藥物濃度如何,，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng),，如氨基糖苷類抗生素可導(dǎo)致乳兒聽力減退,，氯霉素可致乳兒骨髓抑制,，磺胺甲硝噁等可致核黃疸、溶血性貧血,，四環(huán)素類可致乳齒黃染,，青霉素類可致過敏反應(yīng)等。因此治療哺乳期患者時應(yīng)避免選用氨基糖苷類,、喹諾酮類,、四環(huán)素類、氯霉素,、磺胺藥等,。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳,。