EGFR基因由28個(gè)外顯子組成,，存在于第七號(hào)染色體短臂7p21-14區(qū)，長(zhǎng)度為192kbp,。其中大多數(shù)突變發(fā)生于18-21外顯子,，突變的類(lèi)型不同對(duì)EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)產(chǎn)生臨床療效的影響也不同。

目前有關(guān)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中EGFR突變研究最為廣泛,。19外顯子缺失突變和21外顯子L858R錯(cuò)義突變是EGFR中最敏感的兩個(gè)突變,，也就是TKI治療效果最好的兩個(gè)突變亞型,。

而20外顯子突變是最復(fù)雜,、最令患者和醫(yī)生頭痛的一類(lèi)突變。

EGFR 20外顯子T790M突變是第一代TKI常見(jiàn)耐藥突變,。

EGFR蛋白第 790 位氨基酸的蘇氨酸被蛋氨酸所取代,，使EGFR酪氨酸激酶區(qū)域空間構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致其與EGFR TKIs的親和力大大降低,，進(jìn)而削弱了EGFR-TKI的信號(hào)通路阻斷效應(yīng)而產(chǎn)生耐藥,。

奧希替尼（9291）主要針對(duì)的就是T790M突變。根據(jù)AURA3 研究結(jié)果顯示,，在一線 EGRF-TKI 治療失敗后,，EGFR T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，奧希替尼對(duì)比培美曲塞鉑類(lèi)化療,，取得了卓越的臨床療效和安全性?xún)?yōu)勢(shì),。相比于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療，奧希替尼作為二線治療可使患者 PFS 提升達(dá) 5.7個(gè)月,，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了70%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.3）,。

發(fā)生率約為1.5-3%，多與 del19,、G719X,、E709X、T790M,、L861X 等位點(diǎn)突變同時(shí)出現(xiàn),。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究證明 S768I 點(diǎn)突變的病人對(duì)吉非替尼和厄洛替尼敏感，但不及經(jīng)典的 Del19和 L858R突變。

C797S與T790一樣,，是EGFR 20外顯子的基因,，位于EGFR的酪氨酸激酶區(qū)，為三代 TKIs 獲得性耐藥突變,。而C797S突變分為單突變,、順式突變和反式突變。

C797S單突變僅出現(xiàn)在奧希替尼一線耐藥后,。在FLAURA研究的91例患者中,，EGFR-C797X突變7%（主要為C797S），為主要的耐藥機(jī)制之一,，可用一代靶向藥物克服,，三代序貫一代，臨床也有個(gè)案報(bào)道,。

對(duì)于順式突變,，目前還沒(méi)有成熟的臨床結(jié)果。但與癌共舞論壇多次報(bào)道過(guò),，病友使用布加替尼（AP26113）聯(lián)合西妥昔單抗(愛(ài)必妥)的療效,。（詳情查看：真實(shí)世界中“AP26113+愛(ài)必妥”的探索之路）

相關(guān)研究顯示T790M/C797S反式突變可采用第一代和第三代EGFR-TKI聯(lián)合治療，過(guò)去幾年已經(jīng)有很多中國(guó)EGFR突變肺癌患者證實(shí)這一方案療效良好,。

2019年,，吳一龍教授團(tuán)隊(duì)在JTO雜志上新發(fā)了一篇案例，完整報(bào)道了奧希替尼耐藥后C797S反式突變的治療應(yīng)對(duì),。使用一代聯(lián)合三代（厄洛替尼+奧希替尼）的策略,，成為全球首個(gè)克服trans-C797S臨床真實(shí)案例報(bào)道，給這類(lèi)型的其他患者提供臨床參考證據(jù),。

EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類(lèi)型,，多發(fā)生于亞裔、女性,、非吸煙,、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同,。

目前己發(fā)現(xiàn)122種EGFR20外顯子插入突變,，最常見(jiàn)突變是Asp770_Asn771ins，其次為Va1769_ Asp770ins,、Asp770_Asn771ins,、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770,，它們具有相似的插入序列,。其中,，EGFR20外顯子后端插入指A767-C775點(diǎn)位，前端插入指E762-Y764點(diǎn)位,。

一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究對(duì)10117例NSCLC患者EGFR18外顯子和20外顯子的罕見(jiàn)突變進(jìn)行回顧分析,，文章中指出20外顯子突變占所有EGFR突變的4%，其插入的形式和位置多變,。20外顯子后端的插入（A767-C775）與EGFR-TKI耐藥相關(guān),，前端插入（E762-Y764）與EGFR-TKI疾病控制有關(guān)。即20前端插入TKI敏感,，后端插入TKI耐藥,。

如果看到基因檢測(cè)報(bào)告里有E762-Y764突變，則可以考慮使用EGFR靶向藥治療,，效果與EGFR19和EGFR21 L858R差不多,。

對(duì)于EGFR 20外顯子后端插入突變，缺乏良好的靶向治療藥物,，但醫(yī)學(xué)界仍在孜孜不倦地尋找可能的解決方案,，在今年的ASCO大會(huì)和WCLC會(huì)議上，多項(xiàng)研究成果帶來(lái)了新希望,。

JNJ-372（JNJ-61186372）是一種靶向EGFR和cMet兩個(gè)分子的人源化雙特異性抗體,。

2019年ASCO大會(huì)上公布了JNJ-372的I期臨床研究（NCT02609776）結(jié)果。

研究納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者,，其中包括了EGFR三代耐藥,， EGFR 20 ins突變,，MET擴(kuò)增以及其他罕見(jiàn)突變耐藥患者,。

對(duì)EGFR20ins患者進(jìn)行亞組分析，JNJ-372的疾病控制率達(dá)到100%,，客觀緩解率為30%,。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來(lái)新希望。另外,，在這些人群中有2例是對(duì)波奇替尼耐藥的患者,，用JNJ-372治療達(dá)到了部分緩解（PR）及疾病控制(SD)。

JNJ-372最常見(jiàn)的治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)是輸液相關(guān)反應(yīng)（76％）,，表現(xiàn)為流感樣癥狀,。

2019WCLC摘要中（P1.01-94）公布2例EGFR 20ins患者治療13、22個(gè)周期后,，繼續(xù)用藥,，顯示出持續(xù)的臨床獲益。腫瘤的最大降幅為23%和63%,。

TAK-788（以前的Ap32788）是一種新型EGFR/HER2口服靶向藥,，用于治療EGFR/HER2突變NSCLC,，包括NSCLC EGFR 20ins突變的患者。

在2019年ASCO大會(huì)上,，首次披露Phase 1/2期開(kāi)放標(biāo)簽多中心研究（NCT02716116）的安全性和有效性結(jié)果,。

研究共招募了137例EGFR 20ins NSCLC患者接受了TAK-788的不同劑量治療，其中72名患者接受160mg qd的治療,，既往治療過(guò)的患者有28例,。

結(jié)果顯示，總體ORR為43%,，其中腦轉(zhuǎn)患者ORR為25%,，無(wú)腦轉(zhuǎn)為56%?？傮wDCR為86%,，腦轉(zhuǎn)患者DCR為67%，無(wú)腦轉(zhuǎn)患者達(dá)到100%,。

同時(shí),，確定RP2D（II期臨床參考用量）為160 mg。26例患者接受160mg TAK-788治療的ORR為54%,，DCR為89%,。23例患者出現(xiàn)了不同程度的腫瘤縮小（中位最佳腫瘤變化率為-32.6%）。

來(lái)自中山大學(xué)肺癌研究中心的張力教授團(tuán)隊(duì)分析了奧希替尼治療EGFR 20ins患者的療效,。

研究中有6例EGFR 20ins的NSCLC患者接受奧希替尼治療,，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性,。兩例患者接受奧希替尼一線治療,，其他都是≥2線治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過(guò)其他EGFR TKI治療,。

中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月,。4例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），2例患者（33.3％）獲得疾病穩(wěn)定（SD）,，疾病控制率100%,，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）為6.2個(gè)月。

不過(guò)由于樣本量比較小,，奧希替尼治療EGFR 20ins突變的NSCLC患者的療效值得進(jìn)一步研究,。

波奇替尼II期開(kāi)放性試驗(yàn)在美國(guó)安德森癌癥中心（MDACC）進(jìn)行。試驗(yàn)隊(duì)列分為兩組（EGFR 20ins及HER2 20ins+）,，納入NSCLC患者（排除T790M+）的治療線數(shù)≥1,。

試驗(yàn)結(jié)果示，波奇替尼在EGFR20ins的NSCLC患者ORR達(dá)55%,，一線后治療的療效驚人,。 

NSCLC患者PFS中位數(shù)達(dá)到5.5個(gè)月,，DOR結(jié)果也比較客觀。波奇替尼在HER2 20ins+的NSCLC患者ORR也達(dá)到50%,。      

三級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件發(fā)生占56%,，5級(jí)占1.5%，因不良事件而停藥占3%,。

體外研究結(jié)果顯示,，T790M和C797S突變是EGFR 20外顯子插入的主要耐藥突變，見(jiàn)下表,。

在波齊替尼的二期臨床中,，對(duì)20例耐藥患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)4例患者有EGFR T790M,，V774A和D770A點(diǎn)突變,。其它耐藥機(jī)制如MET擴(kuò)增，KRAS突變和EMT等與傳統(tǒng)EGFR突變患者特點(diǎn)類(lèi)似,。