靶向治療雖然高效低毒,，但耐藥是個令人頭痛的難題,。尤其是在3代TKI奧希替尼耐藥后,，EGFR突變患者常面臨無藥可選。所幸,，即將召開的2019 WCLC（全球肺癌大會）摘要中為大家?guī)硪环N新方案,，就是在EGFR-TKI耐藥后加上國內(nèi)恒瑞研發(fā)的阿帕替尼（小分子多靶點(diǎn)抗血管藥），可以有效的控制住疾病,。這種組合為雙口服，更容易被大家接受,，小編針對該方案做分享。

2019-09-08 ,，Targeted Therapy專場 ,，地點(diǎn)：Exhibit Hall,，匯報(bào)作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院  楊雪

奧希替尼（AZD9291，泰瑞沙）是第三代EGFR靶向藥（TKI）,，是目前EGFR突變患者的耐藥后保底EGFR-TKI,，因此奧希替尼耐藥后治療非常棘手。一項(xiàng)研究入組對奧希替尼耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者,，給予阿帕替尼（250mg/d）聯(lián)合奧希替尼（80 mg/d）治療,。該研究的主要研究終點(diǎn)是PFS（無進(jìn)展生存期）,。2018年3月-2019年2月共有23例患者入組接受阿帕替尼+奧希替尼治療,，ORR（客觀有效率）為8.7%（2例），DCR（疾病控制率）為73.9%（17例）,。截至末次隨訪,，17例患者（73.9％）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，另外6例患者（26.1%）仍在接受聯(lián)合治療,，中位PFS為4.0個月（95％CI =2.4-5.5個月）,。有6例患者接受了至少6個月的聯(lián)合治療，其中4例仍在治療當(dāng)中,。

亮點(diǎn)：奧希替尼耐藥后目前缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，這類患者大部分都是經(jīng)過多種治療方案失敗的難治人群。本研究對奧希替尼耐藥后的患者加上阿帕替尼,，疾病控制率可以達(dá)到73.9%,，已經(jīng)算是不錯結(jié)果，不過患者例數(shù)較少,，尚待大樣本臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確,。

2019-09-08 ，Targeted Therapy專場 ,，地點(diǎn)：Exhibit Hall,，匯報(bào)作者：山西省腫瘤醫(yī)院  田瑞芬

該研究納入了39例EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼,、?？颂婺帷⒎ㄌ婺峄驃W希替尼）治療耐藥的晚期NSCLC患者,，其中25例患者在原TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼（起始劑量為250 mg；EGFR-TKI劑量同既往使用劑量）治療,，另外14例接受化療（培美曲塞/長春瑞濱+鉑類）,。

結(jié)果顯示，阿帕替尼+EGFR-TKI組中22例可評估療效患者的ORR為13.6%,，DCR為95.5%,，中位治療時間為8.7個月，最長治療持續(xù)時間達(dá)到了24個月,。其中兩例有腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶都得到縮小,。另外2例使用250mg阿帕替尼的患者在疾病進(jìn)展后將劑量增加到500mg，成功控制病情,。使用厄洛替尼,，或EGFR21突變，或男性患者的PFS有更長的趨勢,。

相比之下,，化療組中11例可評估療效患者的ORR為27.3%,，DCR為90.9%，中位治療時間為4.3個月,。阿帕替尼組主要3-4級不良反應(yīng)為蛋白尿（12%）,。

亮點(diǎn)：阿帕替尼+EGFR-tki治療靶向耐藥后患者的療效不錯，與化療相比ORR,、DCR總體差別不大,，并且有更長的治療持續(xù)時間。另外,，阿帕替尼和TKI都是口服藥物,，使用更加方便，明顯提升了患者的生活質(zhì)量和依從性,。

2019-09-08  ,，Targeted Therapy專場，地點(diǎn)：Exhibit Hall,，匯報(bào)作者：唐山市人民醫(yī)院  董桂蘭

該研究共納入了23例1代TKI耐藥后的EGFR突變NSCLC患者,，在原TKI基礎(chǔ)上加用阿帕替尼（250mg/天）進(jìn)行治療。在17例可評估療效患者中,，ORR為17.6%,，DCR為82.4%，中位PFS達(dá)到8個月,，有高血壓和無高血壓患者PFS分別為6.8 vs 4.1個月,。常見不良反應(yīng)包括高血壓（64.7%），手足綜合征（29.4%）和乏力（11.8%）,。

亮點(diǎn)：與前兩個研究結(jié)論相似,，1代EGFR-TKI耐藥后加上阿帕替尼可以保證極高的疾病控制率，安全性可控,。另外,，藥物引起高血壓可能是個療效預(yù)測指標(biāo)，期待大會上的數(shù)據(jù)報(bào)道,。

除了以上三個即將在2019 WCLC大會上公布的研究外,，既往也有阿帕替尼聯(lián)合TKI治療耐藥的其他研究及案例文獻(xiàn)報(bào)道。

一項(xiàng)回顧性研究納入了27例對埃克替尼（1代EGFRtki）耐藥的患者,，用?？颂婺?阿帕替尼（500mg/天）治療。結(jié)果顯示，ORR為11.1%,，DCR為81.5%,，中位PFS為5.33個月，中位治療時間為7.47個月,，中位OS未達(dá)到,。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，共14例患者在二線使用該聯(lián)合方案,，ORR和DCR為7.1%和78.6%,；共13例在三線及以上使用該治療方案，ORR和DCR為15.4%和84.6%,。另外,，使用埃克替尼在6個月之內(nèi)進(jìn)展的患者中位PFS更長,，為7.37 vs 2.6個月,，提示在1代EGFR-TKI治療后短時間耐藥的患者加上阿帕替尼可以起到更好的效果。常見不良反應(yīng)為高血壓（44.4%）和疲乏（37%）,。

患者一，62歲男性,，晚期EGFR19del陽性肺腺癌患者,，CEA升高?；颊咴谝痪€使用1代EGFR-TKI?？颂婺?25mg（每日三次），達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）,，不過CEA仍在上升,。于是患者使用放療（200cGy x 30f）聯(lián)合埃克替尼聯(lián)合培美曲賽+順鉑（化療6周期）,。之后疾病進(jìn)展時,，患者使用埃克替尼（125mg,，tid）+阿帕替尼（250mg/天），CT顯示達(dá)到了疾病穩(wěn)定（SD）,，至文獻(xiàn)報(bào)道時患者的PFS已經(jīng)達(dá)到了6個月,，有2-3級手足綜合征和口腔潰瘍。

上圖為患者一在阿帕替尼+TKI治療前和治療3個月后的CT對比

患者二,，66歲女性,，晚期肺腺癌EGFR19del陽性，使用?？颂婺?25mg,，tid治療,，達(dá)到SD。10個月后,，出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移,，遂在埃克替尼基礎(chǔ)上加用阿帕替尼250mg/天治療,。三個月后,，CT顯示腫瘤縮小達(dá)到部分緩解（PR），PFS目前已經(jīng)超過4個月,，出現(xiàn)2-3級口腔潰瘍,。

上圖為患者二在阿帕替尼+TKI治療前和治療3個月后的CT對比

患者三，61歲男性吸煙患者,，晚期肺腺癌EGFR19del和L858R共突變,，使用埃克替尼一線治療,，7個月后疾病進(jìn)展,，胸水增加伴有CEA水平升高?；颊咴诎,？颂婺峄A(chǔ)上加用阿帕替尼250mg/d，4個月后CT顯示胸水得到控制,，CEA降低,，達(dá)到SD，目前PFS已經(jīng)超過4個月,，患者也出現(xiàn)2-3級手足綜合征和口腔潰瘍,。

上圖為患者三在阿帕替尼+TKI治療前和治療3個月后的CT對比

亮點(diǎn)解析：從多個研究來看，無論是1/2/3代EGFR-TKI治療的患者,，在耐藥后加上阿帕替尼都可以達(dá)到較高的疾病控制率,。即使是多線耐藥的難治性患者（如奧希替尼耐藥），阿帕替尼也可以起到不錯的療效,。阿帕替尼和EGFRtki雙口服解救耐藥的組合,，不但有效，而且使用方便,，大幅提高患者生活質(zhì)量和依從性,。當(dāng)然，阿帕替尼的最佳使用劑量,、療效預(yù)測指標(biāo),、最佳聯(lián)合時機(jī)等因素還需要大樣本研究來揭曉。其實(shí)，阿帕替尼協(xié)助EGFR-tki挽救耐藥的方案是有牢固的理論依據(jù)的,，下文小編簡單說明,。

有研究表明,，EGFR-TKI耐藥后,，腫瘤細(xì)胞對EGFR信號的依賴性降低，同時VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）水平會提高,，因此認(rèn)為VEGF依賴性腫瘤生長是EGFR的耐藥機(jī)制之一（如下圖）。阿帕替尼為抗血管生成藥,，正好瞄準(zhǔn)了這一耐藥機(jī)制，抑制腫瘤耐藥旁路激活,。

一項(xiàng)細(xì)胞研究中,，圖B顯示厄洛替尼治療EGFR突變細(xì)胞群4天后,，相比對照組可以降低腫瘤VEGF蛋白表達(dá)水平，不過在第68天,，VEGF再次升高。隨后使用厄洛替尼vs厄洛替尼+貝伐單抗（抗血管藥）治療,，在第75天,，聯(lián)合治療組成功將VEGF水平降到最低。

特別有趣的是，抗血管生成藥不僅自身就有抗腫瘤的作用，而且還能提升其他藥物的療效,。我們知道正常的組織中,，血管系統(tǒng)都由成熟血管規(guī)律地組成,，分別由促血管生成分子和抗血管生成分子兩者平衡協(xié)調(diào)而成（下圖a）,，這種情況用抗血管藥可能也不會發(fā)生變化,。

而腫瘤組織的血管分布不同于正常組織，異常紊亂,，影響治療藥物和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送（下圖b）,。巧妙地使用抗血管生成藥可能會將不成熟的血管“精簡化”，正?；[瘤血管系統(tǒng),，制造出有利于藥物分布的“規(guī)范”網(wǎng)絡(luò)，起到增效作用（下圖c）,。當(dāng)然,，抗血管藥也可以通過修剪/凝固腫瘤新生血管，減少腫瘤血供,，“餓死”腫瘤（下圖d）,，這也是這種藥研發(fā)的原先目的,。與靶向藥聯(lián)用,，抗血管藥除了自身發(fā)揮抗腫瘤作用外,，還能增強(qiáng)靶向藥療效,。

隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步,，靶向耐藥開始出現(xiàn)多種克服方案，新方案的研究逐漸頂替了傳統(tǒng)化療的位置,。期待這種雙口服聯(lián)合方案不僅限于EGFR,，可以多面開花，帶給耐藥患者新希望,。