《Endocrine Connections》 2019年5月刊載[ 8(5): 528–535.]意大利的G Giuffrida, F Ferraù, R Laudicella,等撰寫的臨床研究《多肽受體介導放射性核素治療進襲性垂體腫瘤：單中心經(jīng)驗,。Peptide receptor radionuclide therapy for aggressive pituitary tumors: a monocentric experience》（doi: 10.1530/EC-19-0065）,。

盡管接受傳統(tǒng)的多模式治療,，進襲性垂體腫瘤(PT)仍顯示局部侵襲或生長/復發(fā),，替莫唑胺(TMZ)被認為是進一步的治療選擇,，而多肽受體放射性核素治療(PRRT)的數(shù)據(jù)很少。我們分析了3例進襲性垂體腫瘤(aggressive PT)患者的多肽受體放射性核素治療(PRRT)療效,、安全性和長期預后,，并回顧目前的文獻,。病例1號(女性，巨大泌乳素瘤)手術(shù)失敗及長期服用多巴胺激動劑治療后,，接受5個周期的¹¹¹In（銦）-DTPA-奧曲肽（octreotide） (總劑量37 GBq[吉貝可,，10⁹ Bq])，周期超過23個月,。2號病例,，(男性，巨大泌乳素瘤)經(jīng)多次手術(shù),、放射外科和替莫唑胺(TMZ)治療后,，接受行2個周期的¹⁷⁷Lu(镥）-DOTATOC(12.6 GBq)治療。3號病例,，(女性,，無功能性垂體腫瘤)，接受過5次手術(shù),、放療和替莫唑胺（TMZ）治療,，接受5個周期的¹⁷⁷Lu-DOTATOC的周期(29.8 GBq)。文獻中有11例接受PRRT治療的進襲性垂體腫瘤(PT)病例,。1號病例在8年的隨訪中出現(xiàn)腫瘤縮小和視覺/神經(jīng)功能改善,，而其他垂體腫瘤則繼續(xù)增長，導致失明和神經(jīng)認知障礙(2號病例)或單側(cè)黑蒙（monolateral amaurosis）(3號病例),。無不良反應(yīng)的報告,。包括文獻中的患者，13例中4例在PRRT治療后出現(xiàn)腫瘤縮小和臨床/生化改善,。反應(yīng)與患者的性別或年齡無關(guān),，也與使用的放射性核素/多肽無關(guān)，但多肽受體放射性核素治療(PRRT)治療失敗與以前的替莫唑胺(TMZ)治療顯著相關(guān),?？偟膩碚f，只有兩例患者出現(xiàn)不良反應(yīng),。

然而,，目前，考慮到數(shù)據(jù)較少,，PRRT治療只能在實驗背景中考慮,。

引言

垂體腫瘤(PT)通常是良性的，生長緩慢,，但在某些情況下,，在沒有惡性特征的情況下，可表現(xiàn)為硬腦膜,、骨質(zhì)或周圍結(jié)構(gòu)的侵襲,。在這些病例中,，它們被定義為“侵襲性（invasive）”或“進襲性(aggressive)”。此外,，“巨大(giant)”腺瘤通常是指最大直徑超過40mm的腫瘤,。

垂體腫瘤(PT)患者,接受包括神經(jīng)外科手術(shù)、藥物和放射治療等多模式治療,通常能有效縮小腫瘤體積和控制激素分泌超量（如果有的話),。然而,進襲性垂體腫瘤（aggressive PT）盡管接受常規(guī)治療,可以有快速增長的特點,抵抗性和/或復發(fā)性,，讓他們的治療管理面臨極大的挑戰(zhàn)。根據(jù)最新的指南,進襲性垂體腫瘤患者標準治療失敗后可以選擇替莫唑胺(TMZ),雖然,如多肽受體放射性核素治療(PRRT)作為替代方法很少有可用的數(shù)據(jù),。垂體腫瘤（PT）細胞不同的生長激素抑制素受體亞型的表達(SSTR,主要是1,、2和5亞型)構(gòu)成使用第一代(奧曲肽octreotide,蘭瑞肽lanreotide)和第二代(帕瑞肽pasireotide)生長抑素類似物(SSa)治療的病理生理基礎(chǔ)，以及用于診斷成像的放射性標記生長抑素類似物(SSa)和PRRT[¹¹¹In-噴曲肽pentreotide, ¹⁷⁷Lu-DOTA, ⁹⁰Y（釔）-DOTA, ⁶⁸Ga（鎵）-DOTA)]治療的基本原理,。

在此，我們報告我們的小組治療的3例(2 例女性, 1 例男性)進襲性巨大垂體腫瘤（PT）患者的PRRT治療的有效性,、安全性和長期結(jié)果,，并回顧了有關(guān)該治療方案的數(shù)量極少的文獻資料。

患者和方法

在2009年至2015年間,，我們大學醫(yī)院有3例巨大進襲性垂體腫瘤（PT）患者按照確認固定（well-established）的臨床方案每例間隔6-9周,，接受PRRT治療。該研究已獲得意大利Messina當?shù)貍惱砦瘑T會的批準,。第一例患者(女性,，58歲)，巨大分泌泌乳素(PRL)的垂體腺瘤(泌乳素瘤),，于2009年7月至2011年6月接受5次¹¹¹In-DTPA-奧曲肽(octreotide)治療(總活度total activity,，37 GBq)。先前已有報道在前四個周期這個治療后評估的短期療效,。在這里,，我們展示了在接下來的7年內(nèi)的長期療效和安全性。第二例患者(男性,，54歲)也患有巨大的泌乳素瘤,，2015年接受兩次使用¹⁷⁷Lu-DOTATOCPRRT的PRRT治療(總活度12.6 GBq)。同年,，第三例(女性,，53歲)巨大的無功能性垂體腫瘤 (NFPT)患者接受了¹⁷⁷Lu-DOTATOC治療(5個周期，總活度29.8 GBq),。在一項研究中概要地提出這兩例患者的一些數(shù)據(jù),。在所有情況下,腫瘤的生長抑素受體2型(SSTR-2)表達通過使用¹¹¹In-(噴曲肽）pentetreotide (奧曲肽Octreoscan)進行SSTR-閃爍法(scintigraphic)成像初步證明和在我們機構(gòu)的腫瘤委員會對治療方案進行了討論,并經(jīng)當?shù)貍惱砦瘑T會的批準。每個病人(或第一個入院時昏迷的患者的女兒)都提供了治療的書面知情同意書,。在進行PRRT治療前進行了實驗室調(diào)查,，以確定血液學,、腎功能和肝功能適合該項治療?；颊弑?/span>收治住院接受專門的放射性同位素治療,。商業(yè)上獲得放射性核素(¹¹¹ In- DTPA -奧曲肽（octreotide）由荷蘭Petten的Mallinckrodt Medical提供;美國Perkin Elmer公司提供¹¹⁷Lu-DOTATOC），并在科室內(nèi)部重新組裝,。如前所述,，PRRT治療用于胃-腸腺-胰(GEP)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。治療的目的是采用總活度為37 GBq的¹¹¹In- DTPA-奧曲肽（octreotide）或總活度為的30 GBq¹⁷⁷Lu-DOTATOC,。,，減少腎損害，在PRRT治療的任何周期中,，采用在4小時內(nèi)靜脈滴注1 L 0.9%的生日鹽水氨基酸溶液（aminoacids in 1?L of saline solution 0.9% ）,，以降低腎小管的多肽攝取。靜脈注射以前用于減輕惡心或軸位水腫的地塞米松(8毫克/2毫升,，持續(xù)2天),。計劃的治療以5個周期為基礎(chǔ)，間隔8-10周,。每2周監(jiān)測一次全血計數(shù),，直至每次PRRT治療周期后2個月，從而排除任何最終的骨髓抑制事件,。所有患者在接受PRRT治療前,、術(shù)后2個月、6個月,、12個月,、18個月和24個月以及之后的每一年，都接受腦部磁共振成像(MRI)掃描,。

此外,，我們系統(tǒng)地檢索關(guān)于垂體腫瘤患者接受PRRT治療的前瞻性或回顧性研究或病例報告以及2018年之前PubMed的引用情況。將描述符合“垂體腫瘤（pituitary tumor）”,、“PRRT”,、“多肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy）”與布爾運算符號（Boolean operators ）“AND”和“OR”相結(jié)合，構(gòu)建搜索策略,。通過這種方法,，我們在7篇科學論文中又發(fā)現(xiàn)了12個更多的病例。

結(jié)果

病例# 1

本例患者42歲時診斷為泌乳素大腺瘤,，經(jīng)幾個月高劑量卡麥角林治療無效后經(jīng)蝶竇手術(shù)治療,。55歲時，盡管使用了卡麥角林,，但血清PRL濃度顯著升高,，腫瘤殘留顯著增加,。由于臨床情況迅速惡化，開始放療并早期中斷,。使用Octreoscan（奧曲肽掃描）顯示腫瘤中SSTR-2的表達,，單次肌肉注射長效奧曲肽（octreotide LAR） 30 mg，但垂體腫瘤（PT）大小和PRL水平繼續(xù)增長,。當轉(zhuǎn)診到我們大學的醫(yī)院時,，病人表現(xiàn)出嚴重的神經(jīng)功能損害，而且不配合,。左眼瞼不完全性上瞼下垂,，左側(cè)動眼神經(jīng)麻痹伴瞳孔放大。PRRT治療后垂體腫塊逐漸縮小,，由（治療前）的63 mL逐漸縮小至最近的MRI掃描時的3.1 mL(圖1),。生化評價顯示血清PRL值明顯下降(PRRT治療前350.000 U/L，末次評價時為30.310 U/L;正常值. 102 - 496 U / L),?？溄橇值闹委煟赑RRT治療前以每天0.5 mg的劑量給藥,，直到最后一次隨訪時仍按相同的劑量給藥。PRRT治療前存在中樞性甲狀腺功能減退和性腺功能減退,，但后續(xù)多年垂體功能未見明顯改變,。入院時未評估計算機視野檢查，最近評估時,，計算機視野檢查顯示右眼顳側(cè)偏盲(anopsia),，左眼鼻側(cè)偏盲。在治療的頭幾個月里,，她的意識狀況和一般臨床狀況逐漸改善,，此后她完全恢復（regained full autonomy）。在隨訪期間PRRT治療的耐受性良好,，沒有任何治療相關(guān)的不良事件,。

圖1  冠狀位T1加權(quán)磁共振成像(MRI)顯示1號病例的腫瘤縮小的影像:PPRT治療前(A;在2009年)；治療期間(B,；在2010年）,， 1年后(C；2012年)及7年(D,；在2016年,；白色箭頭:腫瘤殘留)。

病例# 2

第二個病例,，在2008年診斷為巨大的泌乳素瘤,。使用卡麥角林治療,，三次經(jīng)蝶竇入路和大分割放射外科治療不能控制腫瘤的進展。放射治療后出現(xiàn)全垂體功能低下,。在2015年,，開始PRRT治療，但在第二個治療周期后,，腫瘤體積急劇增大(從20.2 mL增加到83.6 mL),，視力下降，臨床情況惡化,。由于這個原因,，該治療被撤回，患者接受替莫唑胺(TMZ)和環(huán)磷酰胺治療,，但沒有任何獲益,。目前，患者仍然活著,，但已失明,，他主訴步態(tài)困難和時空定向障礙（temporo-spatial disorientation）。此外,，他的親屬報告,，病人出現(xiàn)行為障礙。

病例# 3

第三個病例,，2006年診斷為巨大的無功能性垂體腺瘤(NFPT),。患者于2015年轉(zhuǎn)至我院多學科團隊進行PRRT治療之前接受了5次經(jīng)蝶竇入路手術(shù),、分割放療,、替莫唑胺(TMZ)治療。入院時,，出現(xiàn)全垂體功能低下,。神經(jīng)眼科檢查顯示右眼幾乎完全失明，左眼偏盲,。PRRT治療后6個月和12個月進行垂體MRI顯示腫瘤大小顯著增加(從7.7 mL增加到14.1 mL),。進一步的視野檢查顯示左眼視力逐漸喪失。在接下來的3年里,，無PRRT相關(guān)的不良事件報道,。

文獻綜述

到目前為止，文獻中有報道其他9例垂體癌或進襲性腺瘤接受PRRT治療的有效性和安全性的廣泛數(shù)據(jù),。分別采用⁹⁰Y-DOTATOC(2個周期),、⁹⁰Y-DOTATATE、¹⁷⁷Lu-DOTATATE(4個周期)治療3例垂體癌患者。第一例為Nelson綜合征,，第二例為肢端肥大癥,，第三例為無功能性垂體腫瘤（NFPT）。隨訪超過40個月,，腫瘤進展僅在無功能性垂體腫瘤（NFPT）患者中停止,。在6例進襲性垂體腺瘤患者中，2例分別用¹⁷⁷Lu-DOTATATE治療(分別為1個周期和2個周期),，1例用⁹⁰Y-DOTATATE治療(4個周期),，1例用¹⁷⁷Lu-DOTATOC治療(3個周期)，1例用¹⁷⁷Lu-OCTREOTATE治療,，1例用⁶⁸Ga-DOTATATE治療,。其中，2例為肢端肥大癥,，2例為無功能性垂體腫瘤(NFPTs), 1例為泌乳素瘤,，1例為靜默性分泌ACTH的腫瘤。據(jù)報道,，在PRRT治療后分別隨訪1年和8年,，肢端肥大癥患者和無功能性垂體腫瘤（NFPT）患者的腫瘤縮小且生化或臨床改善。此外,，Lasolle等報道了很少的關(guān)于其他兩例先前接受替莫唑胺(TMZ)治療的進襲性垂體腫瘤患者已經(jīng)完成或正在進行的¹⁷⁷Lu-DOTATOC治療的數(shù)據(jù);然而,，第一例患者在PRRT治療后發(fā)生了腫瘤進展。最后,，Goglia等用⁹⁰Y-DOTATOC和¹⁷⁷Lu-DOTATATE對一例回腸原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤垂體轉(zhuǎn)移（a pituitary metastasis of ileal primary neuroendocrine tumor）患者進行了有效治療,。所有患者資料見表1和圖2。

圖2 不同治療方案對垂體腫瘤患者PRRT治療結(jié)果的影響,。

表1在文獻和我們的3例資料中報道的臨床特點、治療方式及對多肽受體放射性核素治療(PRRT)的反應(yīng),。

綜合評價

根據(jù)我們的經(jīng)驗和文獻的數(shù)據(jù),PRRT治療能在13例進襲性垂體腫瘤和垂體癌轉(zhuǎn)移患者中有4例控制腫瘤的增長/縮小以及改善臨床/生化(圖2),。對PRRT治療的反應(yīng)與患者別或年齡無關(guān),也與用于治療的放射性核素或多肽無關(guān),但抵抗性明顯與之前的替莫唑胺（TMZ）治療有關(guān)(χ2:9.24;P < 0.002)。事實上,在所有以前接受過TMZ治療的患者中PRRT治療是不成功的,雖然它在其他5例中有4例是有效的(圖2),。因此,意味著,PRRT治療后在整個隊列的患者中總體存活期為50.6±13.0個月,雖然以前接受過替莫唑胺（TMZ）治療的病人為15.0±5.1個月,，而沒有接受過替莫唑胺（TMZ）治療的病人為79.2±15.0個月(圖3)。

圖3 接受PRRT治療的所有患者的總體生存期(圖A;從12例患者得到的數(shù)據(jù)）和在PRRT前接受替莫唑胺治療的患者的可用數(shù)據(jù)(圖B;n = 7)或在PRRT前未接受替莫唑胺治療的患者(圖C;n = 5),。

總的來說,，PRRT治療的一般耐受性較好，只有有應(yīng)答反應(yīng)的肢端肥大癥患者才會出現(xiàn)短暫性貧血和白細胞減少,。只有1例靜默性分泌ACTH的垂體腫瘤患者由于早期發(fā)生面部疼痛,，因嚴重的不良事件造成治療中斷。

討論

在本研究中，我們報告PRRT治療對3例進襲性垂體腫瘤(PT)患者的影響,，并回顧了其他作者所描述的病例,。根據(jù)最新的指南，當(手術(shù)再干預,、藥物治療,、分割或立體定向放射治療、替莫唑胺TMZ或其他全身化療)其他方法不可行或無法控制疾病進展時,，可以考慮PRRT治療作為進襲性垂體腫瘤患者的治療方案之一,。的確，雖然“冷僻的（cold）”放射性標記生長抑素類似物(SSa)有時由于受體后的抵抗性而無效,，但通過使用Octreoscan或68Ga-DOTA正電子發(fā)射斷層掃描功能成像顯示,，在垂體腫瘤上表達的SSRTs(主要是SSTR-2和SSTR-5)，可以引入與SSa結(jié)合的β負輻射源放射性藥物（beta minus emitters radiopharmaceuticals ）,，用于靶向治療,。PRRT治療在20世紀90年代被用于轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的GEP-NETs（胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）和支氣管類癌。首先,，111In-pentreotide的臨床療效較好,，與治療性俄歇發(fā)射(Auger-emission)和細胞內(nèi)化后的內(nèi)部轉(zhuǎn)換電子有關(guān)。然后,，引入了更有效的化合物,，如高能β發(fā)射體90Y(軟組織中射程較遠)和β和γ發(fā)射體177Lu。此外,，最近的螯合類似物[DOTA0,Tyr3]-octreotate (DOTATATE)改善了PRRT治療的整體效果,，其特點是與SSTR-2具有很高的親和力。然而,，在我們的研究中,，對PRRT治療的反應(yīng)性與使用特定的放射性核素或多肽無關(guān)。與PRRT治療相關(guān)的器官的輻射暴露是可變的,，在腎臟和骨髓中較高,。在這種背景下,111In-DTPA-octreotide顯示出一個較短的俄歇電子的組織滲透（shorter tissue penetration of Auger electrons）,避免損傷周圍組織,因此,可能更適合SNC腫瘤等進襲性垂體腫瘤。此外,111In-DTPA-octreotide一般耐受性良好,有較低的發(fā)生嚴重副作用的風險,。然而,，到目前為止，病例#1是唯一發(fā)表的使用111In-DTPA-octreotide治療的垂體腫瘤患者,。在我們的病例系列中,，在8年的隨訪中，三例患者中有一例在使用111In-DTPA-octreotide進行PRRT治療后,，垂體腫瘤逐漸顯著縮小,。在另外兩例患者中，在第一次對照MRI中顯示腫瘤的進展。我們的數(shù)據(jù)與文獻一致,?？偟膩碚f，PRRT治療對三分之一的進襲性垂體腫瘤患者有效,，不管他們是進襲性腺瘤還是垂體癌,。這種反應(yīng)率與替莫唑胺TMZ或其他化療方法(主要用于進襲性腫瘤患者)沒有太大不同。在這方面,，值得注意的是,，既往替莫唑胺(TMZ)治療與PRRT耐藥性顯著相關(guān)。事實上,，在五例患者中有四例以前沒有接受替莫唑胺（TMZ）治療的患者中,，PRRT治療確定有腫瘤的縮小或進展的停止。目前,，這種耐藥性的生物學機制尚不清楚,，其他研究將有助于證實這一發(fā)現(xiàn)并解釋其分子原因。相反,，患者的年齡或性別,，以及用于治療的放射性核素或多肽均非PRRT治療反應(yīng)的預測因子。此外,，我們的患者沒有出現(xiàn)PRRT治療相關(guān)的副作用,，但文獻中描述的兩例患者出現(xiàn)了短暫的骨髓抑制或面部疼痛。

我們的研究提出了一些批評,。這是回顧性研究,，患者群體小，治療方案不一致,。此外,，我們沒有對任何患者進行劑量學評估。只有在Maclean等人的研究中,，才發(fā)現(xiàn)三分之一的患者腫瘤攝取不均一(14),。然而，很少有關(guān)于侵襲性PT患者的PRRT的研究,，當所有其他治療都不能阻止腫瘤進展和臨床損害時，這種方法可能是一個非常有用的選擇,。

我們的研究提出了一些批評,。這是回顧性研究，患者群體小,，治療方案不一致,。此外，我們沒有對任何患者進行劑量學評估。只有在Maclean等的研究中,，才發(fā)現(xiàn)三例患者中有一例腫瘤攝取不均一,。然而，很少有關(guān)于進襲性垂體腫瘤患者的PRRT治療的研究,，當所有其他治療都不能阻止腫瘤進展和臨床損害時,，這種方法可能是一個非常有用的選擇。

總之,，我們的研究表明,，在三分之一的進襲性垂體腫瘤患者和五分之四的以前未接受替莫唑胺（TMZ）治療的患者中，PRRT治療可以誘導垂體腫瘤縮小和臨床和/或生化改善,。與此同時,，當手術(shù)和放射治療未能控制腫瘤進展時，PRRT是一種安全的治療選擇,。然而,，整體療效不能建立在現(xiàn)有的少數(shù)研究的基礎(chǔ)上，目前現(xiàn)有的證據(jù)因治療方式不一致而存在偏倚,。因此,，目前，PRRT治療只能在實驗條件下,，在所有常規(guī)方案都已實施過后,，才可用于進襲性垂體腫瘤。