《Frontiers in  Endocrinol (Lausanne)》雜志 2021年3月 26日在線發(fā)表加拿大University of Alberta的Tae Nakano-Tateno,,、和美國University of Minnesota的 Kheng Joe Lau, Justin Wang,等撰寫的綜述《進襲性垂體瘤的多模式非手術(shù)治療,。Multimodal Non-Surgical Treatments of Aggressive Pituitary Tumors》（doi: 10.3389/fendo.2021.624686）。

 高達35%的進襲性垂體腫瘤會復(fù)發(fā),，顯著影響死亡率和生活質(zhì)量,。治療管理可能是具有挑戰(zhàn)性的，經(jīng)常需要采取多模式治療,。目前的治療方法,，包括手術(shù)、如多巴胺激動劑,、生長抑素受體激動劑等常規(guī)藥物治療和放療,，往往不能抑制垂體腫瘤的生長。近年來,，化療藥物如替莫唑胺,、卡培他濱（Capecitabine）、依維莫司（Everolimus）以及多肽受體放射性核素治療對進襲性垂體腫瘤的抗腫瘤作用的研究越來越多,，結(jié)果不一,，但有時結(jié)果很有希望。這篇綜述的目的是提供從臨床前水平到臨床應(yīng)用的進襲性垂體腺瘤的非手術(shù)藥物治療及其療效和使用方案的全面信息,。

介紹

垂體腫瘤大多為良性且進展緩慢,。大多數(shù)是非侵襲性的，通過手術(shù)治愈或長期藥物治療控制,。然而,，一些垂體腫瘤在(包括多次手術(shù)、放療和藥物治療的)常規(guī)治療下仍繼續(xù)生長,。最近的證據(jù)表明,，烷化劑替莫唑胺(TMZ)，可以作為一種有價值的一線化療治療進襲性垂體瘤和垂體癌,。然而,，有些患者可能對TMZ沒有反應(yīng)。此外,，許多患者在完成TMZ治療后出現(xiàn)了疾病進展或疾病復(fù)發(fā),，盡管垂體瘤和垂體癌在治療期間出現(xiàn)了退縮（regressed）,。為了確保進襲性垂體腫瘤患者的長期積極結(jié)果，需要替代治療選項,。最近的病例報告顯示TMZ聯(lián)合卡培他濱在進襲性垂體瘤中有較好的無進展生存期,。此外，已經(jīng)報道了幾種新的治療方法,。這些新療法包括肽受體放射性核素治療和mTOR抑制劑,，表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，免疫檢查點抑制劑,，周期蛋白依賴激酶(Cdk)抑制劑,，或維生素A衍生物。在這篇綜述中,，我們描述了每種治療的機制,、療效和方案，并總結(jié)了文獻中發(fā)表的研究和病例,。

替莫唑胺

TMZ是一種口服烷基化劑,，最初用于聯(lián)合放療治療膠質(zhì)母細胞瘤。TMZ于2006年首次用于治療高風(fēng)險垂體瘤,。TMZ誘導(dǎo)DNA中O6位鳥嘌呤殘基甲基化,。O6 -甲基鳥嘌呤不正確地與胸腺嘧啶配對，觸發(fā)錯配修復(fù)系統(tǒng),，導(dǎo)致基因組中形成雙鏈斷裂,，導(dǎo)致細胞周期阻滯和誘導(dǎo)凋亡。

TMZ被歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(European Society of Endocrology)于2018年推薦為進襲性垂體瘤和垂體癌的一線化療方案,，通常能立即引出應(yīng)答反應(yīng),。TMZ的標(biāo)準(zhǔn)劑量為150-200mg /m2，連續(xù)5天,，每28天(=1個周期),，至少6個周期(圖1A)。TMZ是一種普遍耐受性良好的治療方法,。主要的副作用是疲勞和惡心,。自2006年第一例TMZ用于治療進襲性垂體腫瘤以來，已有12項超過5例患者的研究發(fā)表(表1),。累計病例366例,，其中垂體癌113例。盡管不同研究的隨訪時間和對反應(yīng)的定義不同,，腫瘤大小縮小的總體反應(yīng)范圍為33% - 87%,。在歐洲內(nèi)分泌學(xué)會進行的一項規(guī)模最大的研究中,，166例患者接受了TMZ作為一線化療,。37%的患者表現(xiàn)出放射影像學(xué)反應(yīng),，33%出現(xiàn)病情穩(wěn)定。同樣,，第二大研究有47例患者,，包括13例垂體癌患者，報告稱37%的患者在TMZ治療后腫瘤體積縮小,。在對來自11項進襲性垂體腫瘤研究的106例患者的薈萃分析中,，47%的患者顯示腫瘤縮小。

圖1 (A)一個替莫唑胺(TMZ)療程,。TMZ每天2次(150-200mg /m2/d),，連續(xù)5天，每28天(=1個周期),。三個周期的TMZ后,，用MRI進行治療評估。對有應(yīng)答反應(yīng)的患者,，TMZ至少持續(xù)六個周期,。(B)一個周期卡培他濱(5-氟尿嘧啶前藥)+替莫唑胺(CAPTEM)方案?？诜ㄅ嗨麨I(CAP)給(1500 mg/m2/天)在第1天到14天分為2個劑量,，在第10天到14天每天兩次TMZ(150到200 mg/m2/天)。這個2周的方案之后是2周的休息治療,。對于有應(yīng)答反應(yīng)的患者,，至少繼續(xù)CAPTEM治療12個周期。

TMZ治療激素分泌型和非激素分泌型垂體腫瘤的結(jié)果不同,。本文回顧8項研究所包含的經(jīng)TMZ治療的100例垂體瘤患者,，發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤和泌乳素細胞腺瘤的腫瘤縮小率分別為56%和44%。相比之下,，無功能垂體腺瘤（NFPAs）只有22%的腫瘤應(yīng)答率,。另外兩項研究也表明，與NFPAs相比,，TMZ治療功能性垂體瘤患者的腫瘤縮小效果較好,。

如上所述，對TMZ的即時反應(yīng)大多是有利的,；然而,，在長期隨訪中經(jīng)常發(fā)生腫瘤進展和復(fù)發(fā)(33%-63%)(表1)。在兩項有長期隨訪的大規(guī)模研究中,，46%(隨訪16個月停藥后5個月)和38%(隨訪21個月,，停藥后12個月)的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。在另一項關(guān)注TMZ長期效應(yīng)的研究中,，多達63%的患者在開始使用TMZ后的中位16個月出現(xiàn)疾病進展,。較長的TMZ治療時間(超過12個周期)與較好的無腫瘤進展生存期相關(guān),。一項回顧性分析顯示，長期治療組(超過12個月)生存率高于短期治療組(1-12個月)[5年總體生存率92% vs 54%],，提示較長的治療周期可以增加持續(xù)緩解的可能性,。然而，許多病例的報告顯示,，如果在初次治療后出現(xiàn)腫瘤進展或全身轉(zhuǎn)移,，第二個療程的TMZ無法誘導(dǎo)腫瘤退縮。因此,，如果初始治療不能控制疾病進展,，不推薦再次使用TMZ。這種復(fù)發(fā)的原因之一可能與TMZ誘導(dǎo)的MSH6,、CDKN2A/B,、PIK3CA等基因的超突變有關(guān)，這些基因可能與TMZ耐藥有關(guān),。

表1來自于已發(fā)表的5例或以上病例系列的替莫唑胺(TMZ)在垂體瘤和垂體癌中的治療反應(yīng),。

已經(jīng)確定了幾種可能預(yù)測TMZ反應(yīng)的生物標(biāo)志物。其中一個標(biāo)記是O6 -甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT),，這是一種DNA修復(fù)酶,，可以消解TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷。MGMT的表達似乎與腫瘤對TMZ治療的應(yīng)答反應(yīng)有關(guān),。大量研究表明,，(通過免疫染色確定的)MGMT表達水平低與對TMZ有較好的治療應(yīng)答反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。然而,，在其他幾項研究中沒有觀察到這種關(guān)聯(lián)(表1),。這種差異至少部分源于缺乏MGMT免疫染色的標(biāo)準(zhǔn)化評分系統(tǒng)。此外,，在TMZ治療過程中,，MGMT的表達水平可能會升高，這可能會影響對MGMT表達的解釋,。目前,，MGMT的表達仍被認為是TMZ反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。另一個生物標(biāo)志物是MutS Homolog 6 (MSH6),，一種DNA錯配修復(fù)蛋白,。已知膠質(zhì)母細胞瘤中MSH6基因突變與TMZ耐藥相關(guān)。一項研究表明,，MSH6的表達與TMZ治療后垂體腫瘤退縮呈正相關(guān),；然而，后續(xù)研究未能證實這種相關(guān)性。

基于TMZ的聯(lián)合治療:卡培他濱(5-氟尿嘧啶前藥)+替莫唑胺(CAPTEM)

卡培他濱(口服系統(tǒng)性5-氟尿嘧啶前藥)是一種抗代謝物,，將5-氟脫氧尿苷三磷酸合并到基因組DNA中,。卡培他濱通過抑制胸腺苷酸合成酶和降低胸腺嘧啶水平導(dǎo)致MGMT DNA修復(fù)活性減弱,，從而增強TMZ的凋亡作用,。CAPTEM是卡培他濱和TMZ的一種新型組合,。本文報道了CAPTEM的兩個體外抗腫瘤實驗,。一項對人類類癌細胞系的研究顯示，在暴露于5-氟尿嘧啶(5-FU)之前加TMZ可產(chǎn)生協(xié)同的細胞毒性,。本綜述作者的另一項研究,，使用小鼠促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腫瘤細胞，證明5-FU治療聯(lián)合TMZ在降低在培養(yǎng)基中的腫瘤細胞的細胞活力和減少釋放的ACTH數(shù)量方面具有相加效應(yīng),。

CAPTEM的臨床方案包括口服卡培他濱1500 mg/m2/天(第1天至14天最大m每日劑量2500 mg,，分為兩個劑量[maximum daily dose of 2,500 mg on days 1 through 14 divided into two doses])和TMZ 150至200 mg/m²/天(口服分為兩劑)，第10天至14天,。2周后停止治療2周[圖1B],。體外實驗數(shù)據(jù)支持兩種單獨的TMZ治療的療效。具體來說,，第一種治療導(dǎo)致MGMT活性的部分減少,，而第二種治療是鳥嘌呤殘基的甲基化一旦由MGMT修復(fù)則活性減弱的原因。

CAPTEM的耐受性一般良好;在13例進襲性垂體瘤/垂體癌患者中,，有12例患者能夠耐受治療,，沒有停止治療(表2)。3例患者發(fā)生血小板減少,，但只有1例患者因血小板減少和耐受性差而停止CAPTEM,。另一位患者在未停止治療的情況下出現(xiàn)淋巴細胞減少，還有一例患者由于惡心而CAPTEM最大劑量減少到75%(15),。在2011年報道CAPTEM首次用于垂體瘤,，用于一種進襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞垂體癌。截至目前,，已有13例初始使用TMZ（TMZ na?ve）患者 用CAPTEM治療的進襲性垂體瘤/垂體癌報道(表2),。13例中有11例臨床或放射影像學(xué)改善，其中腫瘤進展停止達54個月,。在7例垂體癌癥患者(5例ACTH陽性,，1例PRL陽性，1例PIT-1陽性)中,，在CAPTEM治療后5例患者(71%)最初顯示腫瘤大小部分縮小,，長達39個月沒有腫瘤進展。這些報告包括兩例用CAPTEM治療的垂體腫瘤:一例是促腎上腺皮質(zhì)激素細胞垂體癌，另一例是進襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤,。這兩例患者均曾接受過手術(shù)和放射治療,。第一例促腎上腺皮質(zhì)激素細胞垂體癌患者在發(fā)生軟腦膜播散后開始接受CAPTEM治療。12個周期的治療帶來了39個月的腫瘤控制,，并改善了臨床和放射影像學(xué)上的腫瘤大小縮小,。患者在腫瘤復(fù)發(fā)后重新開始CAPTEM,，目前正在接受治療,。第二例患者患有進襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腫瘤，接受12個周期的CAPTEM治療,，在停止治療22個月后導(dǎo)致腫瘤縮小而沒有腫瘤再生長,。至于CAPTEM的副作用，第二位患者出現(xiàn)了惡心,，在第6個周期后將CAPTEM的劑量減少到最大劑量的75%即可控制,。

表2已發(fā)表的卡培他濱(5-氟尿嘧啶前藥)+替莫唑胺(CAPTEM) (傳TMZ )治療侵襲性垂體瘤和垂體癌的病例。

CAPTEM也已用于TMZ耐藥患者,。已報道8例(3例分泌ACTH癌,，2例分泌PRL垂體癌，1例零細胞垂體癌,，2例未說明)(TMZ耐藥患者)接受CAPTEM治療后再進行TMZ單藥治療,。然而，有7例(88%)的結(jié)果是不利的,，只有1例(零細胞垂體癌)有部分癌退縮,。從這個有限的數(shù)據(jù)集來看，CAPTEM似乎在初始TMZ 治療患者中比那些TMZ耐藥的患者更為有效,。與TMZ單藥治療不同,，目前尚不清楚腫瘤中MGMT表達是否可以作為CAPTEM反應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志物。在6例接受CAPTEM治療的進襲性垂體瘤中,，MGMT低表達5例(83%),，1例在肝轉(zhuǎn)移中陽性表達。這些低MGMT患者的結(jié)果各不相同,，包括完全退縮,、部分退縮和腫瘤穩(wěn)定。需要進一步的研究來確定MGMT表達在預(yù)測CAPTEM治療反應(yīng)中的作用,。

除了CAPTEM,，也有一些TMZ聯(lián)合其他治療藥物的病例報告。其中包括TMZ聯(lián)合VEGF靶向治療(貝伐珠單抗或阿帕塔尼)(Bevacizumab or Apatanib)和生長抑素受體配體(帕瑞肽),。在歐洲內(nèi)分泌學(xué)會的一項調(diào)查中,，1例TMZ聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)治療的腫瘤部分退縮，1例沙利度胺(thalidomide)治療的疾病沒有進展，1例卡莫司汀(Carmustine)治療的疾病進展(PD),。雖然需要進行前瞻性臨床試驗來確定CAPTEM治療是否優(yōu)于單獨TMZ治療,，但根據(jù)一些病例報告和我們的實驗數(shù)據(jù)，CAPTEM似乎是進襲性垂體瘤和垂體癌的一種有前途的治療選擇,。

肽受體放射性核素治療

肽受體放射性核素治療(PRRT)是一種靶向治療,，利用放射性核素結(jié)合的生長抑素激動劑傳遞到表達生長抑素受體(SSTRs)的垂體腫瘤。由于有高水平的SSTR表達,，PRRT已經(jīng)成功治療了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,。PRRT治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成功后，開始應(yīng)用于垂體腫瘤,。放射性核素如釔90 (Y-90),、镥177 (Lu-177)和銦111 (In-111)與多肽或生長抑素激動劑(如DOTATOC,、DOTATATE)結(jié)合,，向腫瘤細胞傳遞輻射。因為這是一種靶向治療,，全身不良反應(yīng)的風(fēng)險低于常規(guī)放射治療,。

PRRT是否能有效治療管理進襲性垂體腺瘤或垂體癌的證據(jù)有限(表3)。從在2012年和2020年之間的英語文獻綜述中,我們發(fā)現(xiàn)總共15例描述PRRT治療進襲性垂體瘤(11例)和垂體癌(4例),。在這些病例中,，使用的治療方案(劑量，放射性核素和肽的類型,，放射性核素照射時間)和測量結(jié)果差異很大,，總結(jié)在表3中。就腫瘤大小而言,，在15例病例報告中,，有6例(43%)對PRRT有反應(yīng)。只有3例報告激素水平下降(20%,，表3),。

總的來說,，PRRT治療耐受性良好,，沒有主要的副作用。在一項對30例晚期癌癥(主要是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)患者的研究中,，他們接受了高達75Gbq的累積劑量的[111In-DTPA0]奧曲肽,，沒有發(fā)現(xiàn)主要的副作用。血小板和白細胞可發(fā)生短暫性減少,。我們回顧了15例經(jīng)PRRT治療的進襲性垂體瘤,，其中1例出現(xiàn)了短暫的2級血小板減少癥。

沒有明確的證據(jù)表明放射性核苷酸的劑量或類型是否影響預(yù)后。從我們對15例患者的回顧來看,，總平均輻射劑量似乎相似,，有反應(yīng)者的平均輻射劑量為15.4 GBq，無反應(yīng)者的平均輻射劑量為14.5 GBq,。然而,，兩組的劑量差異很大(從0.4 GBq到37 GBq)，因此很難評估劑量是否影響結(jié)果,。也不清楚治療前放射性同位素攝取掃描是否與治療結(jié)果相符,。在分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和甲狀腺髓樣癌中，治療前放射性同位素攝取總量并不能很好地反映預(yù)后,，但在PRRT治療后,，放射性同位素攝取不均可能與預(yù)后不良相對應(yīng)。在垂體腫瘤中,，僅報道了1例的劑量學(xué)分析,，其表現(xiàn)為異質(zhì)性攝取模式與疾病的進展。

了解生長抑素類似物(SSA)治療和PRRT的療效差異是很有意義的,，然而,，目前還沒有直接的比較性研究。在這個階段,，PRRT是表達SSTR且對其他療法有耐藥性的進襲性垂體瘤的一種治療選擇,。2018年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會指南將PRRT列為進襲性垂體瘤的替代治療選擇?？偟膩碚f,，目前的證據(jù)并不表明PRRT是一種令人印象深刻的進襲性垂體瘤的有效治療，然而,，認為PRRT不是重要的治療策略還為時過早,，因為報告的病例中有一半是對TMZ耐藥的，通常難以控制疾病的進展,。