機械通氣的目的在于為機體提供足夠氣體交換的同時使呼吸肌獲得休息。1952 年丹麥哥本哈根的脊髓灰質(zhì)炎大流行期間的實例證實,，通氣支持是必不可少的,，正是由于機械通氣的應用，使得癱瘓型脊髓灰質(zhì)炎患者的死亡率由 80% 降至約 40%,。

盡管該治療方法優(yōu)點顯著,，但許多患者在采用機械通氣后，即使動脈血氣結(jié)果正常,，依然不能免于死亡,。這種死亡是由多因素造成的，包括機械通氣的并發(fā)癥,，如氣壓傷（各種氣體泄漏）,、氧中毒、血流動力學改變,。在脊髓灰質(zhì)炎大流行期間,，研究者發(fā)現(xiàn)機械通氣能夠引起肺的結(jié)構(gòu)性損傷。

1967 年,，呼吸機肺一詞出現(xiàn),，用于描述接受機械通氣的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)的肺彌漫性肺泡滲出和透明膜形成的病理改變。近期,，機械通氣可使已受損的肺臟損傷加重并可對正常肺臟造成損傷這一現(xiàn)象又重新引起了大家的關(guān)注,。這種損傷以炎癥細胞浸潤,，透明膜形成，血管通透性增加和肺水腫為其病理特征,。

這些由機械通氣引起的肺部改變被稱為呼吸機相關(guān)性肺損傷,。1744 年，John Fothergill 探討了一例由煤煙暴露所致「貌似死亡」的患者在采用口對口復蘇法后搶救成功的案例,。Fothergill 發(fā)現(xiàn),，口對口復蘇法的應用優(yōu)于風箱，因為「一個人正常肺臟所能承受的壓力正好等于另一人用力呼氣產(chǎn)生的壓力,。而風箱產(chǎn)生的壓力常常是不穩(wěn)定的,。」 Fothergill 顯然很明白由風箱（如呼吸機）產(chǎn)生的機械力會引起肺損傷,。

然而,，直到本世紀初，一項證實減少急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者呼吸機相關(guān)性肺損傷的肺通氣策略能夠降低患者死亡率的研究出現(xiàn),，才使成人呼吸機相關(guān)性肺損傷的臨床意義得以明確,。鑒于呼吸機相關(guān)性肺損傷的臨床意義，本文將對該損傷的發(fā)生機制,，生物和生理學改變,，預防及降低其危害的臨床策略進行綜述。

病理生理學特征

1. 肺內(nèi)壓力

人的一生需要進行約 5000000 次呼吸,。每次呼吸時肺膨脹所需的壓力等于克服氣道阻力,、慣性阻力（以及肺部的彈性阻力所需的壓力總和。當氣體流速為 0（例如：吸氣終末）時,，維持肺部膨脹的力量為跨肺壓（肺泡壓減胸內(nèi)壓）（見圖 1）,。因此肺容量和跨肺壓二者是密不可分的。

圖 1. 胸內(nèi)壓和肺順應性

圖 A：肺功能正常的患者自主呼吸狀態(tài)下吸氣終末肺泡壓（Palv）為 0,，胸內(nèi)壓為負壓（-8 cm 水柱）,，產(chǎn)生+8 cm 水柱的跨肺壓（Ptp）（Palv-Ppl）。圖 B：患者全麻狀態(tài)下采用相同潮氣量進行正壓通氣時,，肺臟延展狀態(tài)與圖 A 類似,，肺泡壓 9 cm 水柱，胸膜壓 1 cm 水柱,，產(chǎn)生跨肺壓為+8 cm 水柱,。圖 C：對于嚴重肥胖，大量腹水或胸膜滲出且胸廓固定的患者,，呼吸機提供的壓力大部分用于胸壁的擴張而非肺部,。因此產(chǎn)生很高的平臺壓，但胸內(nèi)壓也相應增高，因此不會出現(xiàn)跨肺壓增高和肺過度膨脹,。圖 D：音樂家在吹奏喇叭時能產(chǎn)生 150 cm 水柱的氣道壓力,。但由于呼吸肌使胸膜產(chǎn)生正壓，因此跨肺壓仍在正常范圍,。圖 E：有明顯呼吸困難的患者接受由呼吸機主動收縮觸發(fā)的輔助通氣（例如：無創(chuàng)通氣或壓力支持通氣）,。此時胸內(nèi)壓的負值可增大，即使在氣道壓力只有 10 cm 水柱的情況下,，也可導致很高的跨肺壓。

局部肺組織過度膨脹是引起呼吸機相關(guān)性肺損傷的關(guān)鍵因素,。由于目前尚缺乏廣泛認可的,、用于測量局部的肺過度膨脹，以及在通氣過程中限制肺膨脹所需的壓力的臨床手段作為限制肺過度膨脹的替代策略,。目前雖有合理的治療方法,，但從生理學角度來看各種測壓方法的實用性和不足更為重要。

肺泡壓在臨床上較易檢測,，在氣體流速為 0 時,，肺泡壓等于氣道壓力；對接受機械通氣的無法自主呼吸的患者而言,，在吸氣終末氣流停止時所測量到的氣道壓力被稱為平臺壓,。不幸的是，胸內(nèi)壓——計算跨肺壓所需的另一變量則更加復雜,。胸內(nèi)壓存在重力梯度,，臨床上只能通過測量食管內(nèi)壓進行估算。這種測量方法操作繁瑣,，并且只能得到估算的結(jié)果,。因此平臺壓成為了臨床上最常用于提示肺過度膨脹的指標。

然而,，對平臺壓的詮釋仍存在細微的差別,。若患者無自主呼吸，平臺壓就表示擴張肺及胸廓的壓力,。對于胸廓固定的患者（如有胸腔積液或大量腹水的患者）,，呼吸機產(chǎn)生的壓力大部分用于胸廓的擴張而非肺部的膨脹。因此,，在這種情況下,，高的氣道壓力—平臺壓—并不能代表肺膨脹所需的額外的壓力（如升高的跨肺壓，圖 1 C）,。

以此類推,，當音樂家演奏喇叭時，氣道壓力可高達 150 cm 水柱，但卻很少造成氣胸,，因為胸內(nèi)壓也同時升高,，并不引起肺過度膨脹（圖 1D）。相反,，在無創(chuàng)通氣時,，如果患者有明顯的呼吸窘迫，則會使胸內(nèi)負壓增大,，盡管氣道壓力很低,，跨肺壓（因而肺擴張）仍變得相當?shù)馗摺＃▓D 1 E）

2. 生理損傷因素

以下部分將提及造成呼吸機相關(guān)性肺損傷的的主要生理因素,。其他的因素（如呼吸性酸中毒,，呼吸頻率，肺血管壓,，體溫）已經(jīng)在試驗中被證實與呼吸機相關(guān)性肺損傷相關(guān),。但是這些因素可能僅為二級效應，本文將不會對這些因素進行深入的討論,。

（1）高肺容量通氣

呼吸機相關(guān)性肺損傷的出現(xiàn)是由于在肺容積（絕對值）增高時進行通氣,，進而導致肺泡破裂，氣體泄漏和各種氣壓傷（如,，氣胸,，縱隔氣腫，和皮下氣腫）（圖 2）氣壓傷這一名詞并不恰當,，因為引起氣體泄漏的關(guān)鍵因素是局部肺組織的過度膨脹,，而非增高的氣道壓力本身。（圖 1 D）

由肺過度膨脹而引起的更細微的損傷可表現(xiàn)為肺水腫,。在一項經(jīng)典試驗中,，Webb 和 Tierney 采用了最高的氣道壓力和零呼氣末正壓（PEEP）對大鼠進行通氣（從而造成肺過度膨脹）后，試驗動物出現(xiàn)了低氧血癥,，尸檢時發(fā)現(xiàn)存在血管周圍和肺泡水腫,。在采用最高氣道壓力和 10 cm 水柱的 PEEP 進行通氣的動物中未發(fā)現(xiàn)水腫，表明過度膨脹和低呼氣末肺容積之間的相互作用與肺損傷有關(guān),。但相互作用的具體機制尚不清楚,。

圖 2. 低肺容量通氣和高肺容量通氣均可造成肺的結(jié)構(gòu)性損傷如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、支氣管上皮脫落,、肺水腫等生理和生物學改變,，并對全身產(chǎn)生影響。

Dreyfuss 等人發(fā)現(xiàn)采用高潮氣量進行機械通氣的動物會出現(xiàn)肺水腫,，然而采用相同的氣道壓力,，同時用繃帶纏繞胸腹部以降低潮氣量進行機械通氣的動物則不出現(xiàn)肺水腫。因此他們的試驗證實容量（如，肺擴張）而非氣道壓力,，是導致?lián)p傷的最重要的因素,，這一發(fā)現(xiàn)使得他們將二者合成為一新的名詞「容量傷?！?/p>

呼吸機相關(guān)性肺損傷這一名詞盡管已經(jīng)得到廣泛的認可,，但也可能是不恰當?shù)摹е聯(lián)p傷的首要因素是肺過度膨脹,，這一改變可由其他因素所致而非呼吸機的應用因引起,。

例如，Mascheroni 等人向存在自主呼吸的綿羊的小腦延髓池中注入水楊酸鈉,，使得分鐘通氣量顯著增高, 每次呼吸時肺泡均過度膨脹,。隨后，實驗動物出現(xiàn)低氧血癥,，伴隨肺彈性喪失和嚴重的形態(tài)學改變，這與機械通氣中肺損傷的改變一致,。在注射了水楊酸鈉后采用不造成肺過度擴張的控制性機械通氣的實驗動物中則不出現(xiàn)這種改變,。

（2）低肺容量通氣

在低肺容量（絕對值）時進行機械通氣也會造成損傷，造成這種損傷的機制是多樣的,，包括氣道和肺單位反復開閉,，表面活性物質(zhì)功能改變，和局部缺氧,。這類損傷被稱為「肺萎陷傷」,，其特征為氣道上皮脫落，透明膜形成和肺水腫,。肺萎陷傷對肺的影響更加嚴重,，這與均一性機械通氣有關(guān)。Mead 等人進行的某項經(jīng)典試驗表明施加在肺實質(zhì)邊緣有通氣和膨脹不全之間部位的牽拉力可以達到肺其他部位牽拉力的 4-5 倍,。

（3）生物損傷因素

前文中提及的生理損傷因素會直接（損傷各種細胞）或間接（激活上皮細胞,，內(nèi)皮細胞，或炎癥細胞的細胞信號通路）造成各種細胞內(nèi)介質(zhì)的釋放,。某些介質(zhì)能直接損傷肺組織,；某些的介質(zhì)會使肺逐漸形成肺纖維化。其他的介質(zhì)則作為歸巢分子使得細胞（如中性粒細胞）向肺部聚集,，向肺部聚集的細胞所釋放出的分子可對肺部造成更大的傷害,。（見圖 2）。

這個過程被稱為生物傷,。從含氣空腔進入循環(huán)系統(tǒng)的炎癥介質(zhì),，細菌或脂多糖可進入肺，從而造成肺泡-毛細血管通透性增加，這種改變存在于 ARDS 中,，可由容量傷或上皮細胞微撕裂造成,。這種移位可以引起多器官功能障礙和死亡。（見圖 2）

臨床治療

對呼吸機相關(guān)性肺損傷重要性的認同使得應用機械通氣的觀念較以往發(fā)生了很大的改變,，機械通氣以往的目標為降低呼吸功的同時維持氣體交換,，現(xiàn)在的目標增加為減輕呼吸機相關(guān)性肺損傷的同時提供維持生命所需的氣體交換。

在臨床實踐中,，這意味著在調(diào)整呼吸機參數(shù)時將面臨艱難的取舍,。例如，是采用小潮氣量,，容許有風險（如呼吸性酸中毒所致的顱內(nèi)壓增高）存在的動脈 CO2 分壓（PaCO2）增高,，還是采用能使 PaCO2 降至正常，但卻會造成肺損傷的的大潮氣量來進行機械通氣呢,？在以前,，往往會選擇大潮氣量，而現(xiàn)今的理念卻更傾向于選擇小潮氣量,，進而使肺免受損傷,。

1. 通氣策略

用于最大程度避免肺損傷的通氣策略多種多樣：小潮氣量用于限制肺過度膨脹，高 PEEPs 用于防止低肺容量引起的肺損傷（肺萎陷傷）,，和持續(xù)采用約 35 cm 水柱的氣道壓力的復張手法（用于復張塌陷的肺單位）,。增高的壓力能使肺的局部塌陷膨脹，減少通氣的不均一性,。下文將會對采用這些方法進行干預的研究進行簡要的回顧,。

（1）低潮氣量

ARDS 的患者常有相對無通氣的局部依賴區(qū)（如，根據(jù)重力分布,，位于較低部位的肺組織,，更易塌陷）和通氣相對正常局部非依賴區(qū)。因為能夠用于通氣的肺容積減少,，因此被稱為「嬰兒肺」,。這一名詞的含義為小潮氣量（如，嬰兒的正常潮氣量）能夠防止面積相對較小且能夠通氣的肺組織過度膨脹,。

在以往研究基礎上開展的一項開創(chuàng)性研究中,，ARDS 試驗協(xié)作網(wǎng)的研究者們將采用 12 ml/kg 乘以體重預計值得出的潮氣量控制性通氣策略和 6 ml/kg 乘以體重預計值的低潮氣量通氣策略進行比較，發(fā)現(xiàn)低潮氣量的通氣策略使得死亡率下降了 9%,。（39.8%vs.31%）

（2）高 PEEP 通氣和復張手法

嚴重的呼吸衰竭表現(xiàn)為肺水腫和呼氣末肺泡塌陷,。此時，低 PEEP 不足以穩(wěn)定肺泡和維持其擴張,，反而會使得氣壓傷所引起的呼吸機相關(guān)性肺損傷發(fā)生的可能性增加,。與之相反,，高 PEEP 有可能逆轉(zhuǎn)這些效應，包括靜脈回流受損和肺過度膨脹,。一項近期發(fā)表的采用隨機試驗患者數(shù)據(jù)進行的薈萃分析探討對了 ARDS 患者通氣策略的取舍并得出結(jié)論,，高 PEEP 能夠使氧合不佳的患者的死亡率降低 5%，其中氧合不佳的定義為氧合指數(shù) ≤ 200 mmHg,。

考慮到跨肺壓在肺損傷中的重要性,，應根據(jù)跨肺壓來設定 PEEP，可以采用食管內(nèi)壓作為胸內(nèi)壓的替代值,。然而,，食管內(nèi)壓絕對值的應用的難度在于會受到心臟附件，胸膜壓不均一分布（如一個胸內(nèi)壓數(shù)值并不能代表全肺的壓力）,，食管的變形和收縮（尤其患者處于仰臥位時）的干擾,。

盡管如此，還是有對 ARDS 患者采用該法的研究出現(xiàn),。Talmor 等人開展的一項初步研究中,，設置 PEEP 值，使呼氣終末跨肺壓的值達到 0-10 cm 水柱,，同時將吸氣終末的跨肺壓限定在 25 cm 水柱,。他們發(fā)現(xiàn)患者氧合情況獲得改善，28 天內(nèi)的死亡率有下降的趨勢,。這些數(shù)據(jù)為我們帶來希望，但是另一項樣本量更多的研究表明在某些臨床指標有所改善的情況下才推薦采用此方法,。

理論上,，復張手法能夠降低呼吸機相關(guān)性肺損傷的發(fā)生。盡管這些方法被多項研究采用,，包括上述提及的薈萃分析,，并作為增加從活體供體上獲得的肺臟復張的保護性的策略，由于復張手法對病情轉(zhuǎn)歸的影響和其并發(fā)癥（如,，血流動力學改變或氣胸）仍存在疑問,，臨床中復張手法的作用尚不確定。

（3）高頻振蕩通氣

高頻振蕩通氣（HFOV）是采用高頻（高達 15 次/秒）振蕩能產(chǎn)生小潮氣量（有時會小于生理死腔的潮氣量）的一種技術(shù),。理論上說,，這是降低呼吸機相關(guān)性肺損傷最理想的技術(shù)。

在一篇涵蓋了 8 個隨機對照研究,，共 419 名成人 ARDS 患者的薈萃分析中,，采用了 HFOV 的患者的死亡率較采用傳統(tǒng)通氣方法的患者顯著下降（風險比，0.77）,，表明 HFOV 能提高生存率且不會造成損傷,。然而,，由于近期發(fā)表的兩項大型多中心研究表明 HFOV 并不能改善 ARDS 患者的預后，目前尚不推薦這種通氣方法為 ARDS 患者的一線治療方法,。

（4）其他方法

機械通氣的目標之一是維持患者所需的氣體交換,。因此一種非特異性的降低呼吸機相關(guān)性肺損傷的方法會減低患者的代謝需求，從而降低分鐘通氣量和呼吸功,。下文中將會對其他的特殊方法進行探討,。

2. 俯臥位通氣

約 70% 的存在低氧血癥的 ARDS 患者采用俯臥位通氣能改善氧合功能?？赡艿臋C制包括呼氣末肺容積增加,，獲得更佳的通氣血流比例，心臟下肺單位收到的壓迫減少,，局部的通氣狀況獲得,。最重要的是，多項動物試驗表明,，俯臥位能增加通氣的均一性,，從而最大程度上避免肺損傷。

近期的一項薈萃分析涵蓋了 7 項研究,，共 1724 例患者,，研究表明，俯臥位可以使存在嚴重低氧血癥（PaO2/FiO2<100 mmHg）的 ARDS 患者的死亡率下降約 10%,?；颊卟捎酶┡P位可以預防包括褥瘡、氣管內(nèi)插管梗阻和壁式引流管移位等并發(fā)癥的發(fā)生,。

近期的一項有 456 例的 ARDS 患者參與的研究表明,，在接受吸入氧濃度為 0.60 或更高的機械通氣時氧合指數(shù)仍<150 mmHg 的 ARDS 患者中，采用仰臥位通氣的患者 28 天內(nèi)的死亡率為 32.8%,，而采用俯臥位通氣患者的死亡率為 16%,。

3. 部分或完全體外循環(huán)支持

用于預防呼吸機相關(guān)性肺損傷的方法之一是避免采用機械通氣和改用體外膜肺氧合（ECMO）。將部分體外循環(huán)支持和機械通氣相結(jié)合也是可行的,；此法能降低維持生命所需的通氣強度,，通過體外回路來清除二氧化碳。

與完全體外膜肺相比,，這種混合策略的優(yōu)點在于能降低并發(fā)癥的發(fā)生率,，且由于降低了潮氣量，還可降低肺損傷的幾率,。初步結(jié)果支持這種方法,，但仍有待進一步的研究來明確應該采用哪種體外循環(huán)支持、應用的時機,、以及適用于那些患者,。

4. 藥物干預

（1）神經(jīng)肌肉阻斷劑

因為呼吸極度困難,，ARDS 患者常出現(xiàn)「人機對抗」，這種情況會加重呼吸機相關(guān)性損傷,。注射神經(jīng)肌肉阻斷劑來確保人機同步和便于限定壓力和潮氣量為其治療方法之一,。

在最近的一項共有 340 例氧合指數(shù)<150 mmHg 的 ARDS 患者參與其中的，多中心,，安慰劑對照的隨機研究中,，Papazian 等人發(fā)現(xiàn)持續(xù)采用神經(jīng)肌肉阻斷劑 48 小時的患者的校正后的 90 天內(nèi)死亡率低于安慰劑對照組，且不會增加呼吸肌無力的發(fā)生,。但其降低死亡率的確切機制尚不清楚,，但是既往研究表明接受神經(jīng)肌肉阻斷劑治療的患者血清細胞因子的水平下降。

Papazian 等人的研究發(fā)現(xiàn),，兩組的死亡率差異出現(xiàn)較晚 (約在治療后 16 天出現(xiàn)),，可能是與生物傷所造成的多器官功能障礙的比例減少有關(guān)。

（2）抗炎藥物和干細胞

藥物干預旨在最大程度的減少尚未報道的人體中生物傷,。但是抗炎策略和間充質(zhì)干細胞的應用已經(jīng)在動物試驗有所報道,。與在其他條件下（如敗血癥）應用此類治療相比，這些治療方法用于預防呼吸機相關(guān)性損傷最大的好處是可以在炎癥發(fā)生前應用（如在機械通氣開始前使用）,。這些治療方法仍處于試驗階段,，優(yōu)點尚不明確。

圖 3：不同患者的肺保護策略操作步驟

尚未解決的問題及建議

盡管上述提及的研究有助于在臨床治療作出取舍,，但是卻無法體現(xiàn)臨床實際操作的復雜性,。這些研究，對臨床醫(yī)生將生理學原理與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合有一定的指導意義,。例如,，在 ARDS 試驗協(xié)作網(wǎng)的研究中，研究者們采用 6 ml/kg 乘以體重預計值的潮氣量進行機械通氣,，同時將平臺壓限制為 30 cm 水柱。然而盡管設置了這些參數(shù),，某些患者仍會出現(xiàn)局部肺過度膨脹,，因此采用小潮氣量（或降低 PEEP）似乎更有保障。

反之,，對某些患者而言,，將平臺壓限定為 30 cm 水柱似乎過低。如果患者有明顯的胸壁固定（如大量腹水）,，那么 30 cm 水柱或更高的壓力都不足以使肺過度膨脹（見圖 1C）,。在這種情況下，盡管 ARDS 試驗協(xié)作網(wǎng)的研究不推薦,，但更高的平臺壓似乎更適合存在低氧血癥的患者,。另一可行的方法是根據(jù)食管內(nèi)壓來制定通氣策略,。

當臨床醫(yī)生采用通氣支持的輔助通氣模式（如有呼吸肌收縮觸發(fā)的機械通氣）或無創(chuàng)通氣時，他們必須知道盡管氣道壓力相對較低,，通氣時仍可產(chǎn)生大潮氣量,。

從理論上說，所有接受機械通氣的患者都能從最大程度減少呼吸機相關(guān)性肺損傷的通氣策略中獲益,。然而,，我們需要謹記用于減低肺損傷的不同通氣策略對生理和臨床操作造成的影響（如肺保護策略對血流動力學的影響）。

圖 3 總結(jié)了在臨床實踐中肺保護性通氣的確定的及潛在的優(yōu)點,。特別引起關(guān)注的是,，肺部相對正常的患者是否需要接受低潮氣量機械通氣。在應力不超過損傷的閾值的情況下,，未受損傷（正常的）的肺對相對低的壓力所引起的相對較大的潮氣量有良好的承受能力,，但其閾值尚不明確。

近期一項薈萃分析表明,，采用較小的潮氣量對 ARDS 患者進行機械通氣與某些指標的改善有關(guān),。盡管這些數(shù)據(jù)表明肺保護性通氣策略應該被廣泛采納，但理想的通氣策略仍有待明確,，在這些策略成為常規(guī)操作之前,，仍需要更多的有決定性的研究對其進行證實。

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