• 樂伐替尼聯(lián)合派姆單抗治療多種實體瘤,，疾病控制率100%

早在2016年的ESMO年會公布了E7080聯(lián)合PD-1抗體的臨床數(shù)據(jù)，招募13名晚期腫瘤患者,，包括2名非小肺癌,、8名腎癌、2名子宮內(nèi)膜癌和1名惡性黑色素瘤,；

該試驗納入18歲以上經(jīng)組織/細胞病理學確診的多種轉(zhuǎn)移性實體瘤患者,，包括非小細胞肺癌，子宮內(nèi)膜癌,，腎細胞癌,，黑色素瘤，所有患者均經(jīng)標準或者現(xiàn)階段缺乏治療手段,；

具體的聯(lián)合方案：E7080的劑量是20mg和24mg兩種,，Keytruda是200mg三周一次。  結(jié)果：13名患者中7位腫瘤縮小,，有效率54%,；6位患者腫瘤沒有長大，疾病控制率100%,。  副作用：常見的副作用包括肝損傷,、疲勞、高血壓,、關(guān)節(jié)痛和食欲減退等,。24mg的劑量有點高，20mg還可以接受。

樂伐替尼給藥方式分為兩個劑量等級,，24mg/d（DL1）和20mg/d（DL2）,。

主要研究終點為最大耐受劑量（MTD），次要研究終點為客觀緩解率（ORR）以及安全性和耐受性,。腫瘤評估在治療期間每6周一次,，直到第24周，之后9周一次,。

2016年4月份公布的初期數(shù)據(jù)顯示,，13名患者中（NSCLC: n=2, RCC: n=8, 子宮內(nèi)膜癌：n=2，黑色素瘤：n=1）（DL1: n=3,；DL2: n=10）,，DL2組沒有出現(xiàn)劑量限制毒性（DLTs），被確認MTD,。至數(shù)據(jù)截止,，總共7名患者臨床獲益PR（54%），其中3名患者在DL1組（100%）,，4名患者在DL2組（40%）,，剩余6名患者SD（46%），疾病控制率100%,！數(shù)據(jù)如下圖所示。

• 樂伐替尼聯(lián)合派姆單抗治療不可切除肝細胞癌,，療效出眾

2018年ASCO重磅報道了7080聯(lián)合Pembrolizumab治療不可切除肝癌的臨床試驗數(shù)據(jù),。

在開放標簽，多中心,，Ib期研究中,，納入了uHCC BCLC分期B或C期，Child-Pugh A,，ECOG PS 0-1分,，至少擁有一個可測量病灶的受試者30例。

主要研究終點為安全性,，次要研究終點為ORR,，PFS等指標。6名無法接受其他治療的患者進入劑量爬坡組,，進行DLT評估,，后續(xù)24名沒有接受過系統(tǒng)治療的患者進入劑量擴增組，樂伐替尼8mg（體重小于60kg）或12mg（體重大于等于60kg）,，每日一次,，pembrolizumab 200mg注射，在為期21天給藥周期的第1天給藥（三周一次）。

數(shù)據(jù)顯示,，安全性方面,，出現(xiàn)頻次大于等于10%的治療相關(guān)任何等級不良反應(yīng)包括高血壓（n=16，53.3%）,，腹瀉（n=13,，43.3%）和乏力（n=12，40%）,，大于等于3級的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括高血壓（n=5,，16.7%），天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（n=5,，16.7%）以及白血球減少癥（n=4,，13.3%）。

療效方面,，疾病控制率為100%,，其中劑量擴增組1名患者臨床獲益CR，劑量爬坡和劑量擴增兩組共10名患者臨床獲益PR,，數(shù)據(jù)如下圖所示,。

在不可切除的肝細胞癌（HCC）中，7080+pembrolizumab具備了良好的耐受性,，很好的抗腫瘤活性,；安全性同樣優(yōu)越，因為藥物毒性可以通過減少,、中斷劑量或者進行支持治療進行控制,，并且試驗期間沒有意外安全事件發(fā)生。鑒于試驗前期鼓舞人心的數(shù)據(jù),，該試驗在擴展試驗中修改了年齡上限,，提到94歲！

• 機理闡釋

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體-1：是表達在T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白,。在腫瘤的微環(huán)境中,，會誘導(dǎo)T細胞高表達PD-1分子，而腫瘤細胞表達其配體PD-L1或者PD-L2,。

癌細胞逃避免疫系統(tǒng)摧毀的一種方法,，就是通過配體聯(lián)接到T細胞的PD-1蛋白上，當配體與PD-1聯(lián)接以后,，T細胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號,，這個機理我們稱之為免疫逃逸，如下圖所示,。

而PD-1抗體藥物的設(shè)計思路就是給予腫瘤患者針對PD-1的一種抗體蛋白質(zhì),，使兩種蛋白質(zhì)不會聯(lián)接,，T細胞的功能也不會關(guān)停。一句話概括：PD-1藥物通過激活人體自身的免疫系統(tǒng),，發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細胞,，實現(xiàn)治療癌癥的目的。而免疫逃逸與VEGF/VEGFR所介導(dǎo)的信號通路息息相關(guān),。

首先腫瘤生長需要新生血管供給營養(yǎng)和氧氣,，VEGF(vascular endothelial growth factor)可以刺激新血管生成，但腫瘤新生血管往往是異常的,、扭曲的,，使得免疫活性細胞無法到達腫瘤部位。

第二,，血管生成通常與VEGF相關(guān),，VEGF通過激活VEGFR2誘導(dǎo)免疫抑制的微環(huán)境，產(chǎn)生很多免疫調(diào)節(jié)T細胞（Treg細胞）,、骨髓來源的抑制性細胞(MDSC),、腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAM）等免疫抑制相關(guān)細胞，使得免疫動態(tài)平衡向免疫抑制微環(huán)境的方向發(fā)展,，幫助腫瘤細胞的免疫逃逸,。

第三，腫瘤缺氧后,，VEGF高表達會誘導(dǎo)腫瘤細胞表達PD-L1,，進一步導(dǎo)致免疫逃逸的發(fā)生。

樂伐替尼（lenvatinib）,，多激酶的抑制劑,，能夠強效抑制包括VEGFR 1 – 3，F(xiàn)GFR 1 – 4,，PDGFRα，RET以及KIT,，阻斷下游信號通路,，抑制包括腫瘤微血管新生等多種抗腫瘤侵襲的能力，如下圖,。

因此,，樂伐替尼在聯(lián)合免疫治療的過程中，作為酪氨酸激酶RTK抑制劑,，可以抑制血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1（FLT1）,、VEGFR2（KDR）、VEGFR3,。由于VEGF/VEGFR的結(jié)合被抑制,，所產(chǎn)生的免疫協(xié)調(diào)，使得PD-1抗體藥物所帶來的免疫應(yīng)答以最恰當?shù)男问骄S持在最適當?shù)乃健?br>

• 樂伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期腎細胞癌

E7080用于治療晚期腎細胞癌的獲批是基于E7080、依維莫司聯(lián)合用藥的臨床2期試驗結(jié)果（205研究）,，相比依維莫司單一用藥,，E7080、依維莫司聯(lián)合用藥可延長患者無進展生存期（PFS）,，提高患者客觀應(yīng)答率和總生存率（OS）,。205研究結(jié)果顯示，E7080,、依維莫司聯(lián)合用藥組(n = 51)患者中位PFS為14.6個月,，依維莫司單一用藥組(n = 50)患者中位PFS為5.5個月；提高了近3倍,。風險比[HR] 0.37,。相比單一用藥組，聯(lián)合用藥組患者疾病進展或死亡風險可降低63%,。聯(lián)合用藥組客觀應(yīng)答率為37% ,，單一用藥組為6%。聯(lián)合用藥組患者OS為25.5 個月 ,，單一用藥組為15.4個月,，(HR 0.67)。 

E7080聯(lián)合依維莫司是FDA批準的首個也是唯一一個成功治療晚期腎細胞癌的聯(lián)合用藥方案,，可同時抑制酪氨酸激酶和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白,。  推薦劑量（RCC）：18毫克樂伐替尼 加5毫克依維莫司，口服,，每日一次,。如果患者有嚴重的腎或肝損害，建議適當調(diào)整劑量,，一般情況前者調(diào)為14mg,后者為10mg,，每天一次。 

副作用：  聯(lián)合用藥組副作用顯著高于單一用藥組,，聯(lián)合用藥組因不良反應(yīng)藥物減量或停藥的患者占89%,，單一用藥組占54%。最常見的不良反應(yīng)有：腹瀉,，乏力,，關(guān)節(jié)痛/肌痛，食欲不振,，嘔吐,，惡心，口腔炎/口腔炎癥,，高血壓,，外周性水腫,，咳嗽，腹痛,，呼吸困難,，皮疹，體重減輕,，出血性事件和蛋白尿,。

• 樂伐替尼聯(lián)合來那度胺治療晚期肝癌

來那度胺又稱雷利度胺，活在病友傳說中的傳說藥物,，該藥具有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤新生血管的作用,，配合樂伐替尼，有協(xié)同作用,。

目前,，已經(jīng)明確的來那度胺的抗癌作用主要有三個方面，分別是抑制腫瘤滋養(yǎng)血管的形成,、刺激T淋巴細胞的活化和直接的抗腫瘤作用,。

距離現(xiàn)在最近的數(shù)據(jù)是2017年10月發(fā)表的一項臺灣學者的臨床研究。

在這個研究中,，研究者觀察了55位晚期肝癌患者的來那度胺使用療效,，這些患者之前都接受過索拉非尼的治療，并且出現(xiàn)了疾病的進展,，來那度胺單藥（使用方法同前）作為二線治療藥物,。

這項研究結(jié)果顯示，所有肝癌患者中,，有13%的患者使用來那度胺后腫瘤出現(xiàn)縮小,，另有40%的患者腫瘤不再增大。

如果短期內(nèi)（服藥4周內(nèi)）甲胎蛋白明顯下降（下降幅度超過服藥前的20%）,，那么預(yù)示著服用來那度胺很可能有效,。此外，如果患者B淋巴細胞數(shù)目較高（抽血檢查淋巴細胞亞群可以獲得此項指標）,，同樣預(yù)示來那度胺可能有效,。

樂伐替尼聯(lián)合來那度胺，樂伐替尼的用量保持,，來那度胺從15mg每天一次開始，如果能耐受就加量到20mg每天;如果還能耐受就加量到25mg每天;如果不能耐受就減量到10mg每天,。

• 樂伐替尼聯(lián)合184卡博替尼治療肝癌與膽管癌

E7080聯(lián)合184,，其中的「184」就是卡博替尼。XL184,，江湖簡稱184,，大名：卡博替尼,，是一個多靶點（MET、VEGFR1/2/3,、ROS1,、RET、AXL,、NTRK,、KIT），目前主要用于晚期腎癌和甲狀腺髓樣癌,，在肝癌,、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌,、前列腺癌,、乳腺癌、卵巢癌,、腸癌也有相關(guān)的數(shù)據(jù),。

184作用的主要點位是VEGFR2，而這個靶點是抑制肝癌的主要位點,，7080等聯(lián)合184可以起到對重要點位加量增效作用,。

坊間也有為了避免樂伐替尼耐藥，定期交替使用卡博替尼184,。在此小編僅為大家提供參考,。