自 2015 年免疫檢查點抑制劑 (ICI) 納武單抗獲得 FDA 批準(zhǔn)以來，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (ccRCC)的一線治療發(fā)生了巨大變化,。從那時起,，單獨和聯(lián)合使用 ICI 已進入該領(lǐng)域，并為 RCC亞型患者提供選擇,。

根據(jù) BIONIKK 研究 (NCT02960906) 的結(jié)果，基于分子表型提前篩選患者是可行的,，有助于在轉(zhuǎn)移性一線治療中選擇納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合易普利姆瑪、與VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (ccRCC),。

BIONIKK 研究是納武利尤單抗、納武利尤單抗-伊匹木單抗和 VEGFR-酪氨酸激酶抑制劑作為轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的一線治療：生物標(biāo)志物驅(qū)動,、開放標(biāo)簽、非比較,、隨機、2 期試驗,。符合研究條件的患者是年齡在 18 歲或以上，新診斷或復(fù)發(fā) IV 期 RCC,，ECOG 體能狀態(tài)為 0-2，根據(jù) RECIST v1.1 有 1 個或更多可測量病灶,，并且之前未接受過全身性治療的轉(zhuǎn)移性疾病。使用 PD-L1 22C3 抗體評估了 PD-L1 表達,。TC≥1%的腫瘤為PD-L1陽性。根據(jù)35 基因表達分類,，可識別具有不同腫瘤微環(huán)境和對轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中舒尼替尼敏感性的 4 個透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌組（ccrcc1 至 ccrcc4）。

ccrcc1 和 ccrcc4 （免疫高表達）疾病患者被分配接受 3 mg/kg 納武單抗或 1 mg/kg 納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪治療,。ccrcc2 和 ccrcc3 組（ccrcc3具有接近正常腎組織的分子和病理學(xué)特征）疾病患者被分配接受 2 種 VEGFR TKI 中的 1 種（舒尼替尼 50 mg/天，每 6 周連續(xù) 4 周,，或口服帕唑帕尼800 mg,，每天連續(xù)）,。該研究的主要終點是客觀緩解率 (ORR),。該研究的次要終點包括第 22 周的 ORR、無進展生存期 (PFS),、總生存期、緩解持續(xù)時間 (DOR),、治療持續(xù)時間以及安全性和耐受性。有 61 名患者被分配接受納武單抗單藥治療,，101 人被分配接受納武單抗和易普利姆瑪聯(lián)合治療，40 人接受了 VEGFR TKI,。

在 ccrcc1 患者中,，單獨接受納武單抗治療的患者的 ORR 為 29%（95% CI,，16%-45%），而 nivolumab 加 ipilimumab 的 ORR 為 39%（95% CI,，24%-55%）。ccrcc4 患者使用 nivolumab 單藥治療的 ORR 為 44%（95%,，20%-70%），而接受 nivolumab/ipilimumab 治療的患者為 50%（95% CI,，26%-74%）。與其他表型相比,，ccrcc2 患者的反應(yīng)更高，ccrcc3 疾病患者的反應(yīng)更低,。

具體來說，接受 VEGFR TKI 治療的 ccrcc2 患者的,，與接受納武利尤單抗加易普利姆瑪相比,， ORR 為50%（95%，33%-67%）vs 51%（95% CI,，34%-68%）。在 ccrcc3 患者中,，VEGFR TKI 治療的 ORR 為 0，而 納武利尤單抗加易普利姆瑪治療的 ORR 為 20%（95% CI,，1%-72%）。任何治療組均未達到 DOR (NR),，但范圍為 6.0 個月至 11.8 個月，具體取決于表型和所給予的治療,。在接受 nivolumab 單藥治療的 ccrcc4 疾病患者中觀察到反應(yīng)時間最短，反應(yīng)時間為 2.2 個月（范圍,，2.2-NR）。最長的反應(yīng)時間是在 4.9 個月時接受 VEGFR TKI 治療的 ccrcc2 疾病患者（范圍,，2.8-16.5）。

在 ccrcc1,、ccrcc2 和 ccrcc4 組中評估了 PFS。在接受聯(lián)合治療的 ccrcc1 疾病患者中,，中位 PFS 為 7.7 個月（95% CI，5.0-12.9）,，而單獨接受 nivolumab 治療的患者中位 PFS 為 5.2 個月（95% CI，2.4-9.1）,。接受 ICI 聯(lián)合治療的 ccrcc4 患者的中位 PFS 為 13.0 個月（95% CI，2.5-NE）vs 單獨使用 nivolumab 的 7.8 個月（95% CI,，2.3-NE）。ccrcc2 組患者接受納武利尤單抗加伊匹單抗治療的中位 PFS 為 11.1 個月（95% CI，7.7-23.2）,，而 VEGFR TKI 治療為 14.4 個月（10.6-NE）。

結(jié)果證實,，單獨使用納武利尤單抗或聯(lián)合易普利姆瑪，以及VEGFR-TKI治療,，反應(yīng)因腫瘤及其微環(huán)境的特征而異。按分子組前瞻性選擇患者進行治療選擇的可行性為更大的基于生物標(biāo)志物的試驗設(shè)計開辟了道路,。這是第一項顯示基于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中腫瘤基因表達的前瞻性患者和治療選擇的可行性的研究。通過根據(jù)腫瘤分子組分配治療,，豐富了使用 nivolumab、nivolumab-ipilimumab 和 VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (VEGFR-TKI) 實現(xiàn)客觀反應(yīng)的人群,。

 

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