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只知其一,,不知其二,PD-L2究竟為何物,?

 與癌共舞論壇 2022-04-21

作者:許柯

提起免疫治療相信大家會(huì)不約而同的想到PD-1/PD-L1這對(duì)好兄弟,,這兩兄弟結(jié)合起來(lái)會(huì)讓我們體內(nèi)殺滅腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞受到限制,從而沒(méi)法很好地消滅腫瘤細(xì)胞,。但如果抑制它們其中一種的表達(dá),,T細(xì)胞的限制就將解除,它就可以順利殺滅我們體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞,,這就是免疫抑制劑的工作原理,。

然而絕大部分人可能不知道,PD-1和PD-L1還有一個(gè)兄弟叫做PD-L2,。PD-L2同PD-L1一樣為PD-1的受體,,它也能與PD-1結(jié)合,限制T細(xì)胞的作用,。那為什么一家里“大哥”和“二哥”都這么有名,,而“三弟”卻鮮有人知?又為什么PD-L2抑制劑沒(méi)有在免疫治療中得到應(yīng)用,?PD-L2會(huì)對(duì)于免疫治療有哪些作用,?別急,接下來(lái)我將一一解答這些疑慮,。

簡(jiǎn)單認(rèn)識(shí)PD-L2

PD-L2又稱CD273或B7-DC與PD-L1同屬B7家族蛋白成員,,它是繼PD-L1后發(fā)現(xiàn)的可以與PD-1結(jié)合的第二個(gè)重要配體,PD-L2與PD-1結(jié)合后會(huì)發(fā)揮抑制免疫細(xì)胞功能的作用,。

如此看來(lái),,PD-L2與PD-L1并無(wú)二致,那為什么我們不曾聽(tīng)說(shuō)過(guò)它,并且市面上也沒(méi)有PD-L2抑制劑用于腫瘤治療呢,?

這還要從PD-L2在免疫治療中的功能說(shuō)起,。既然PD-1可以同時(shí)對(duì)接PD-L1和PD-L2,PD-L1與PD-L2也不甘于只和PD-1對(duì)接,,它們也會(huì)找尋專屬于自己的“伙伴”(PD-L1為CD80,,PD-L2為RGMB)

這兩個(gè)獨(dú)特“伙伴”的存在就導(dǎo)致了PD-L1和PD-L2巨大的差距,。PD-L1與CD80結(jié)合對(duì)T細(xì)胞同樣是起到限制作用,,而PD-L2與RGMB的結(jié)合則會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞功能的活化。也就是說(shuō),,PD-L2是一個(gè)“雙面間諜”,,它的存在既會(huì)抑制T細(xì)胞的活化又會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞的活化,如果單純抑制PD-L2,,未必會(huì)達(dá)成促進(jìn)T細(xì)胞活化的目的,。

此外,在動(dòng)物模型中顯示,,PD-L1與PD-L2相比會(huì)起到更加主要的免疫抑制作用,,也就是說(shuō)抑制PD-L1更能達(dá)到解除免疫抑制的作用。

結(jié)果不明加之效果不佳導(dǎo)致了PD-L2抑制劑無(wú)法單獨(dú)用于免疫治療,,因此我們也就鮮有機(jī)會(huì)對(duì)PD-L2進(jìn)行了解,。

PD-L2真的一無(wú)是處嗎?

既然在治療中PD-L2無(wú)法作出太多貢獻(xiàn),,那么在其他方面PD-L2還能有證明自己的機(jī)會(huì)嗎,?還真有!

2017年,,在《Clin Cancer Res》上發(fā)表了一篇名為《PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer》的文章首次發(fā)現(xiàn)了PD-L2的表達(dá)水平與PD-1單抗pembrolizumab治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)的臨床療效密切相關(guān),。

研究人員對(duì)KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的組織樣本進(jìn)行了回顧性分析,發(fā)現(xiàn)PD-L1和PD-L2表達(dá)均為陽(yáng)性的患者的ORR為27.5%,,PD-L1表達(dá)陽(yáng)性而PD-L2表達(dá)陰性的患者ORR僅為11.4%,,前者是后者的2倍,提示同時(shí)抑制PD-L1和PD-L2可能會(huì)提高臨床應(yīng)答率,。此外,,PD-L2表達(dá)陽(yáng)性患者治療后mPFS和mOS都要長(zhǎng)于PD-L2表達(dá)陰性的患者,這種預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于PD-L1的表達(dá)情況,。這一結(jié)果提示PD-L2的表達(dá)水平可以作為補(bǔ)充信息,,和PD-L1的表達(dá)水平一起作為預(yù)測(cè)抗PD-1療法臨床療效的檢測(cè)指標(biāo)。

在得到上述研究的啟示后,,一位日本教授在《British Journal of Cancer》上發(fā)表的回顧性研究也闡述了PD-L2的表達(dá)對(duì)于食管癌預(yù)后會(huì)產(chǎn)生影響,。PD-L2的表達(dá)水平也可以作為補(bǔ)充信息,,和PD-L1的表達(dá)水平一起作為預(yù)測(cè)食管癌抗PD-1療法臨床療效的檢測(cè)指標(biāo)。

當(dāng)然,,僅從這兩項(xiàng)研究我們還無(wú)法判斷PD-L2是否足夠成為預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的關(guān)鍵因子,但其在免疫治療中所發(fā)揮的作用還是可見(jiàn)一斑的,。

此外,,還有科學(xué)家正在探索PD-L2抑制劑與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用的可能性,也許聯(lián)合用藥能讓PD-L2抑制劑找到自己真正的歸屬,。

總之,,PD-L2作為一個(gè)還在發(fā)展中的免疫檢查點(diǎn)分子,無(wú)論是用于抗PD-1抑制劑療效的輔助預(yù)測(cè)還是聯(lián)合用于免疫治療當(dāng)中,,都有較為廣闊的探索空間,,相信在未來(lái)它會(huì)為腫瘤治療帶來(lái)屬于它的價(jià)值。

星標(biāo)關(guān)注,,精彩內(nèi)容不錯(cuò)過(guò),!

與癌共舞

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