腸-腦軸是將大腦和腸道功能整合的雙向信息交流系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng),、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的雙向相互作用也越來(lái)越受到重視,。腸道微生物參與腸腦軸的功能反應(yīng),，在腸道與大腦的信息交流中發(fā)揮著非常重要的作用，因此提出了“微生物-腸-腦軸”的概念,。

腸腦軸功能改變參與多種胃腸道疾病的發(fā)生,，比如腸易激綜合征以及相關(guān)的功能性胃腸道疾病,；最近的研究也發(fā)現(xiàn),，腸腦軸功能紊亂也參與許多腦部疾病的發(fā)生，包括自閉癥,、帕金森,、情緒和情感障礙以及慢性疼痛等等。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)影響腸道通透性,、黏膜免疫功能,、胃腸道運(yùn)動(dòng)以及腸道神經(jīng)系統(tǒng)活性參與調(diào)節(jié)胃腸道功能；腸道微生物及其代謝產(chǎn)物也參與調(diào)節(jié)行為和大腦過(guò)程,，包括應(yīng)激反應(yīng),、情緒行為、疼痛調(diào)節(jié),、攝食行為和大腦生物化學(xué)等等,。

腸道細(xì)菌與腸道免疫

腸道通過(guò)機(jī)械屏障和免疫屏障抑制致病菌。機(jī)械屏障由單層腸上皮細(xì)胞,、黏液和腸細(xì)胞形成,。另一方面，免疫屏障由腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、自然殺傷細(xì)胞、派伊爾淋巴集結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)形成,。腸道共生菌可以調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性,，通過(guò)抵御病原體的入侵和幫助宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育來(lái)促進(jìn)腸道防御體系。腸道細(xì)菌通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)腸黏膜表面的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和附著位點(diǎn)來(lái)維持對(duì)致病菌定殖的抵抗,。腸道共生菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸也可以降低腸道pH值,，以避免致病菌的攻擊。

腸道細(xì)菌有益宿主健康

腸道細(xì)菌不僅對(duì)宿主防御體系的建立做出貢獻(xiàn),，也有助于維持腸道正常功能,。腸道細(xì)菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)、產(chǎn)生維生素,、轉(zhuǎn)化膽汁酸和類固醇,、代謝外源性物質(zhì)、吸收礦物質(zhì)以及破壞毒素、基因毒素和誘變劑等方式對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響,。結(jié)腸近端可產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸,，比如乙酸、丙酸和丁酸等,。這些脂肪酸是結(jié)腸黏膜和外周組織的能量來(lái)源,，是腸道細(xì)菌發(fā)酵不可消化的復(fù)雜碳水化合物的產(chǎn)物。反過(guò)來(lái),，這些脂肪酸通過(guò)影響結(jié)腸吸水和降低糞便pH值來(lái)影響結(jié)腸細(xì)菌的生長(zhǎng),。

腸道細(xì)菌是轉(zhuǎn)化天然化合物以發(fā)揮其生物活性的關(guān)鍵。木脂素廣泛存在于亞麻籽,、谷物,、大豆和一些水果、蔬菜之中,。木脂素對(duì)心血管疾病,、高脂血癥、乳腺癌,、結(jié)腸癌,、前列腺癌、骨質(zhì)疏松癥和更年期綜合癥具有保護(hù)作用,，需要在腸道菌群的作用下被轉(zhuǎn)化為具有生物活性的腸內(nèi)酯和腸二醇,。腸道細(xì)菌在異黃酮的代謝中也起著重要作用，其代謝產(chǎn)物比其前體具有更強(qiáng)的生物活性,。異黃酮在結(jié)構(gòu)上與哺乳動(dòng)物雌激素相似,，大豆是它們的主要食物來(lái)源。異黃酮對(duì)乳腺癌,、前列腺癌,、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和更年期癥狀也具有保護(hù)作用,。此外,，有報(bào)告稱腸道細(xì)菌通過(guò)與富含多糖的飲食共同進(jìn)化，保護(hù)非洲兒童免受感染性和非感染性結(jié)腸疾病的風(fēng)險(xiǎn),，這也使他們能夠最大限度地從纖維中攝取能量,。

腸道菌群也可以影響宿主生理學(xué)，對(duì)宿主的生理過(guò)程具有刺激或抑制作用,。腸道菌群通過(guò)促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織成熟,、增加組織再生（特別是腸絨毛）和腸道運(yùn)動(dòng)以及降低腸道上皮通透性,，對(duì)宿主的腸道功能產(chǎn)生有益影響,，從而增強(qiáng)腸道屏障的完整性。同樣，腸道菌群也可以影響腸道周圍血管系統(tǒng)的形態(tài)發(fā)生,。這與組織因子的糖基化增加有關(guān),，它在凝血過(guò)程中將凝血酶原水解形成凝血酶，并激活凝血酶的受體蛋白酶激活受體1（PAR 1）,，然后將組織因子磷酸化以促進(jìn)上皮細(xì)胞血管生成素1的表達(dá),，促進(jìn)血管形成增加。腸道菌群組成的變化或腸道菌群的完全缺失會(huì)影響新陳代謝,、行為和組織穩(wěn)態(tài),，表明腸道菌群也參與調(diào)控這些過(guò)程。具體來(lái)說(shuō),，腸道菌群可以通過(guò)減少突觸連接和促進(jìn)焦慮樣行為和疼痛感知來(lái)影響宿主的神經(jīng)系統(tǒng),。就宿主代謝而言，腸道菌群已被證明有助于從飲食中獲取能量,，調(diào)節(jié)宿主的新陳代謝,。最后，腸道菌群也可以影響組織穩(wěn)態(tài),，例如,，它們可能通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞的功能和增加促炎性的輔助T細(xì)胞17（Th17）的數(shù)量而導(dǎo)致骨量下降。

飲食攝入與腸道菌群

腸道細(xì)菌的定植受生活環(huán)境,、飲食等多種因素的影響,。此外，宿主的生理過(guò)程,、消化道的解剖結(jié)構(gòu)和生理學(xué)也是影響腸道細(xì)菌定植的重要因素,。飲食在腸道生態(tài)系統(tǒng)微生物多樣性的產(chǎn)生、成熟和保護(hù)中發(fā)揮重要作用,。嬰兒的喂養(yǎng)方式會(huì)影響腸道菌群的組成,，通過(guò)配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒和通過(guò)母乳喂養(yǎng)的嬰兒在腸道菌群組成和多樣性方面存在明顯差異，母乳喂養(yǎng)的嬰兒擁有更多的雙歧桿菌屬細(xì)菌,，而配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒擬桿菌屬細(xì)菌和球形梭菌更多,。母乳是保護(hù)性因子的重要來(lái)源，包括配方奶粉中沒(méi)有的共生細(xì)菌,。這些保護(hù)性因子促進(jìn)胃腸道系統(tǒng),、胰腺/內(nèi)分泌系統(tǒng)和相關(guān)的黏膜防御。母乳是新生兒腸道中乳酸菌和雙歧桿菌的重要來(lái)源,。母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道中較高的雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量表明他們擁有健康的腸道菌群,。母乳也具有許多健康益處，例如增加對(duì)疾病的抵抗力和降低腸胃炎,、呼吸道感染,、中耳炎,、泌尿系統(tǒng)感染、腹瀉和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率,。人們認(rèn)為母乳是部分通過(guò)促進(jìn)形成健康的腸道菌群給嬰兒帶來(lái)這些健康益處的,。

喂食高脂高糖的西式飲食和低脂飲食的小鼠腸道細(xì)菌組成明顯不同。喂食西式飲食的小鼠腸道內(nèi)擬桿菌門細(xì)菌相對(duì)豐度增加約1.2倍,，變形菌門細(xì)菌增加18倍,，而硬壁菌門細(xì)菌減少約1.5倍。喂食西式飲食的健康小鼠的盲腸內(nèi)容物中,，脫硫弧菌科的細(xì)菌含量顯著增加,。而喂食低脂肪食物的小鼠糞便中加氏乳桿菌占總細(xì)菌的4.3%，且富含瘤胃球菌屬,、毛螺菌科和擬桿菌門的細(xì)菌,；喂食西式飲食的小鼠糞便中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)加氏乳桿菌。

也有研究報(bào)告了長(zhǎng)期和短期飲食對(duì)人體腸道菌群的組成和功能的影響,。腸道細(xì)菌類型與長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣密切相關(guān),，長(zhǎng)期以蛋白質(zhì)和動(dòng)物脂肪飲食為主的人腸道中擬桿菌占優(yōu)勢(shì)，以碳水化合物為主的人腸道中普雷沃氏菌占優(yōu)勢(shì),。在攝入高脂肪/低纖維飲食或低脂肪/高纖維飲食后的24小時(shí)內(nèi),，受試者的腸道菌群組成就會(huì)發(fā)生可檢測(cè)到的變化。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，與植物性飲食相比,，動(dòng)物性飲食可以增加耐膽汁的細(xì)菌數(shù)量，包括別樣桿菌,、嗜膽菌和擬桿菌屬細(xì)菌,，而降低硬壁菌門的細(xì)菌水平，包括羅斯氏菌屬細(xì)菌,、直腸真桿菌和布氏瘤胃球菌,。動(dòng)物性飲食還會(huì)顯著降低碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)物，增加氨基酸發(fā)酵產(chǎn)物的濃度,。

膳食多酚,、膳食纖維和碳水化合物可以改變腸道菌群平衡。酚酸和黃酮類化合物是我們飲食中主要的多酚類物質(zhì),。茶多酚及其衍生物能夠抑制產(chǎn)氣莢膜梭菌,、艱難梭菌、某些擬桿菌等致病菌的生長(zhǎng),。膳食多酚可能通過(guò)其生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物間接地改變腸道細(xì)菌的平衡,。膳食多酚的發(fā)酵促進(jìn)了雙歧桿菌的增殖，降低了硬壁菌門與擬桿菌門的比例,。多酚還能刺激腸道細(xì)菌產(chǎn)生短鏈有機(jī)酸,。膳食纖維是影響腸道細(xì)菌組成的另一個(gè)飲食因素,。與不含纖維的食物配方相比，富含纖維的食物配方更有利于腸道健康,。膳食多酚和纖維都被認(rèn)為是有益的飲食因素,?；谶@些有益的飲食因素的功能性食品可能提供調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌平衡的機(jī)會(huì),。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn),，飲用水的pH值也可能影響腸道共生細(xì)菌的組成和多樣性,。

然而，某些膳食因素則可能是有害的,，比如飲食中的鐵,。飲食中的鐵主要來(lái)自紅肉和強(qiáng)化谷物，也可以改變腸道細(xì)菌的組成,。鐵含量的增加可能增加腸道細(xì)菌的增殖和毒性,，增加腸道屏障的通透性。鐵攝入的增加有助于某些細(xì)菌性病原體的定植,，包括沙門氏菌,。

益生元可以影響腸道細(xì)菌的組成，選擇性的促進(jìn)腸道有益細(xì)菌的生長(zhǎng),，使宿主受益,。益生元是一種類似于碳水化合物的化合物，比如乳果糖和抗性淀粉,。近年來(lái),，益生元已被廣泛用于食品工業(yè)，以幫助改變腸道菌群組成,，造福人類健康,。益生菌是攝入一定數(shù)量能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益影響的活性微生物，主要包括乳酸菌,、雙歧桿菌和酵母菌,，比如釀酒酵母。此外,，益生菌在肝性腦病,、炎癥性腸病、感染,、高血壓,、癌癥和兒童特應(yīng)性皮炎的治療中有表現(xiàn)出一定的益處。

腸腦軸與腸道微生物

腸道與大腦之間的雙向神經(jīng)體液溝通交流系統(tǒng)被稱為腸腦軸,。以往對(duì)腸腦軸的研究主要集中在它與功能性胃腸道綜合征的關(guān)系上,，比如腸易激綜合征,。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明了腸道菌群可以通過(guò)腸腦軸調(diào)節(jié)大腦的發(fā)育和功能,，進(jìn)而影響宿主的行為,。因此，人們對(duì)微生物-腸-腦軸在神經(jīng)發(fā)育障礙中的潛在作用越來(lái)越感興趣,。微生物-腸-腦軸之間的溝通交流表明了來(lái)自腸道菌群的信號(hào)是如何影響大腦功能的以及大腦是如何影響腸道菌群的活性和胃腸道生理學(xué)的,。這種雙向交流主要通過(guò)涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。

大腦向腸道菌群發(fā)送信號(hào)的關(guān)鍵形態(tài)學(xué)成分是自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支,。交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道具有抑制作用,，比如抑制腸道運(yùn)動(dòng)功能和減少腸道分泌。在應(yīng)激條件下,，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍,，腸道上皮完整性受損，腸道運(yùn)動(dòng)和腸道分泌發(fā)生改變,。應(yīng)激引起的腸道變化改變了腸道常駐菌的棲息環(huán)境,，促進(jìn)了腸道菌群組成或活性的改變。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是大腦影響腸道菌群組成的另一重要機(jī)制,。當(dāng)HPA軸過(guò)度激活時(shí),，應(yīng)激激素皮質(zhì)醇和促炎細(xì)胞因子水平顯著升高。受到避水應(yīng)激的小鼠會(huì)出現(xiàn)腸道炎癥,，腸道菌群的組成發(fā)生改變,，這些病理過(guò)程與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高有關(guān)。接受嗅球切除的小鼠會(huì)表現(xiàn)出慢性抑郁樣行為,，中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高,，導(dǎo)致結(jié)腸運(yùn)動(dòng)增加，腸道菌群組成改變,。

腸道菌群的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了調(diào)節(jié)腸道本身,。腸道細(xì)菌代謝物可以被吸收進(jìn)入血液并轉(zhuǎn)運(yùn)，然后穿過(guò)血腦屏障調(diào)節(jié)大腦功能,。例如,，鼠李糖乳桿菌特定菌株能夠產(chǎn)生γ-氨基丁酸，這是一種重要的大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì),。單胺類神經(jīng)遞質(zhì),，比如去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺也可由某些腸道細(xì)菌產(chǎn)生,。5-羥色胺在許多器官系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,。最近的研究揭示了5-羥色胺的合成和腸道菌群之間的聯(lián)系。例如,，來(lái)自小鼠腸道菌群中的產(chǎn)芽孢菌可以促進(jìn)結(jié)腸腸嗜鉻細(xì)胞的5-羥色胺生物合成,，并調(diào)節(jié)結(jié)腸和血液中的5-羥色胺濃度,。腸道菌群通過(guò)短鏈脂肪酸促進(jìn)腸道5-羥色胺的產(chǎn)生和穩(wěn)態(tài)。

無(wú)菌動(dòng)物模型是研究腸道菌群影響宿主生理功能的重要工具,，無(wú)菌動(dòng)物表現(xiàn)出大腦和腸道生物化學(xué),、HPA軸反應(yīng)和社交行為的缺陷。通過(guò)比較無(wú)菌小鼠和重新定植腸道細(xì)菌的無(wú)菌小鼠發(fā)現(xiàn),，大腦中38種代謝物的濃度存在明顯差異,，其中許多代謝物參與調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)。這些來(lái)自腸道的代謝物可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液,。參與短鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在大腦血腦屏障中大量表達(dá),，從而使短鏈脂肪酸能夠穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦,。此外,，無(wú)菌小鼠的血腦屏障通透性增加，緊密連接蛋白的表達(dá)改變,，從而改變到達(dá)大腦的神經(jīng)免疫信號(hào)分子和微生物代謝物的水平,。

1、腸道微生物對(duì)胃腸道系統(tǒng)的影響

研究腸道菌群與宿主之間相互作用的一種常見(jiàn)策略是將無(wú)菌動(dòng)物與那些被單一菌株或多個(gè)菌株定殖的動(dòng)物進(jìn)行比較,。腸道菌群會(huì)影響宿主基因的表達(dá),。多形擬桿菌是成年小鼠和人類腸道菌群的重要成員，無(wú)菌小鼠與單一定植多形擬桿菌的小鼠比較發(fā)現(xiàn),，腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)參與營(yíng)養(yǎng)吸收,、黏膜屏障功能增強(qiáng)、外源性物質(zhì)代謝和血管生成的基因表達(dá),。多形擬桿菌是成年小鼠和人類腸道菌群的重要成員,。多形擬桿菌定植也可以導(dǎo)致參與突觸神經(jīng)傳遞的突觸囊泡相關(guān)蛋白的表達(dá)增加，表明腸道共生菌可以影響參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能的基因的表達(dá),。

無(wú)菌動(dòng)物和定植腸道細(xì)菌的動(dòng)物的比較表明,，雖然隱窩絨毛的形成不需要細(xì)菌的存在，但是上皮細(xì)胞的分化在某種程度上依賴于腸道菌群的存在,。同樣,，腸道黏液的產(chǎn)生和組成以及分泌5-羥色胺的腸內(nèi)分泌細(xì)胞的發(fā)育也受到腸道菌群的影響。無(wú)菌嚙齒動(dòng)物的盲腸增大,，這是胃腸動(dòng)力異常的一個(gè)標(biāo)志,；它在細(xì)菌定植后會(huì)迅速恢復(fù)到正常大小，表明腸道菌群是決定胃腸蠕動(dòng)的一個(gè)重要因素,。無(wú)菌動(dòng)物的胃腸動(dòng)力異常反映了腸內(nèi)分泌系統(tǒng)的缺陷,、神經(jīng)傳遞的變化以及黏膜免疫系統(tǒng)的不成熟。腸道菌群對(duì)黏膜免疫系統(tǒng)的成熟和維持也有重要影響,。無(wú)菌動(dòng)物的腸道中炎癥細(xì)胞稀缺,，次級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)尚未形成,。然而，在定植腸道細(xì)菌的健康宿主的腸道固有層中存在大量的炎癥細(xì)胞,，正常的腸道上皮結(jié)構(gòu)和功能得以保留,，反映了腸道菌群與宿主之間微妙的互惠互利關(guān)系。由于感染或抗生素的使用擾亂腸道菌群導(dǎo)致這種平衡的破壞會(huì)導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào),。腸道菌群失調(diào)對(duì)宿主的影響取決于胃腸道細(xì)菌組成變化的性質(zhì)和幅度以及宿主的易感性,。

2、胃腸道生理對(duì)腸道菌群的影響

腸道菌群對(duì)宿主生理學(xué)有著廣泛的影響,，反之亦然,，胃腸道系統(tǒng)也會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響。正常情況下,，胃腸道為腸道共生微生物提供了一個(gè)穩(wěn)定的棲息地,，腸道微生物幫助維持胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性。正常胃腸道生理功能的破壞會(huì)使細(xì)菌棲息環(huán)境不穩(wěn)定,，導(dǎo)致腸道菌群組成的變化,。例如，消化間期正常腸道蠕動(dòng)被破壞,，腸道菌群組成也會(huì)隨之發(fā)生變化,。腸道上皮細(xì)胞生理學(xué)、黏液分泌和腸道屏障功能的變化也可能影響腸道黏膜相關(guān)的微生物生態(tài)系統(tǒng),。

生物胺的釋放,，比如去甲腎上腺素，也可能影響腸道菌群的組成,。體外研究表明,，這種神經(jīng)遞質(zhì)可以刺激致病性和非致病性的大腸桿菌的生長(zhǎng)，影響它們對(duì)腸道黏膜的吸附,。胃腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的宿主生理的變化可以導(dǎo)致腸道細(xì)菌組成的變化,。另外，感染或抗生素或應(yīng)激等其它事件引起的腸道菌群的變化,，可擾亂生理性炎癥和胃腸道生理學(xué),。反過(guò)來(lái)，胃腸道生理學(xué)的變化也會(huì)改變胃腸道棲息環(huán)境,，促進(jìn)不同類型的腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)和定植,。這種惡性循環(huán)可能導(dǎo)致胃腸道生理功能紊亂和腸道菌群失調(diào)的不斷發(fā)展和持續(xù)存在。

3,、大腦對(duì)腸道菌群的影響

一些動(dòng)物研究表明,，心理應(yīng)激可以改變腸道菌群。小鼠在剝奪食物和水以及改變飼養(yǎng)環(huán)境的應(yīng)激情況下，其腸道菌群會(huì)發(fā)生變化,。生命早期母子分離應(yīng)激可以改變后代的腸道菌群組成,，這與應(yīng)激激素皮質(zhì)酮和炎癥性細(xì)胞因子的增加有關(guān)。母子分離大鼠也表現(xiàn)出腸道通透性增加和胃腸道系統(tǒng)的防御能力降低,?？傊缸臃蛛x導(dǎo)致后代應(yīng)激反應(yīng)增加,，腸道通透性增加以及腸道細(xì)菌組成發(fā)生變化,；這些變化可能增加胃腸道對(duì)各種化學(xué)和感染性炎癥刺激的敏感性。

應(yīng)激可通過(guò)多種機(jī)制改變腸道細(xì)菌組成,，包括腸上皮細(xì)胞功能和黏液分泌的變化以及胃腸道運(yùn)動(dòng)的變化,。同樣，在應(yīng)激狀態(tài)下,，去甲腎上腺素釋放到胃腸道中也可能選擇性刺激特定細(xì)菌物種的生長(zhǎng)以及它們粘附黏膜的能力,。

4、腸道微生物對(duì)大腦功能和行為的影響

出生后腸道微生物的定植與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育同時(shí)發(fā)生,，越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育依賴于腸道菌群及其代謝活性,。腸道菌群的變化可以導(dǎo)致大腦功能的改變,，進(jìn)而影響宿主的行為,，比如焦慮、抑郁和認(rèn)知功能損傷等等,。研究人員通過(guò)改變居住在腸道中的細(xì)菌,，成功改變了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和少數(shù)人的行為。比如：無(wú)菌動(dòng)物表現(xiàn)為焦慮行為減少,、認(rèn)知缺陷,、社交改變和重復(fù)刻板行為增加；交換微生物也可以使得原本膽小的小鼠變得大膽而敢于冒險(xiǎn),，使得原本膽大的小鼠變得膽小而行事小心謹(jǐn)慎,；最近的一些研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者,、帕金森病患者和精神分裂癥患者的腸道菌群與健康人群明顯不同,，將抑郁癥患者、帕金森病患者與精神分裂癥患者的糞便細(xì)菌分別轉(zhuǎn)移至無(wú)菌小鼠腸道中后,，這些無(wú)菌小鼠會(huì)分別表現(xiàn)出類似抑郁癥,、帕金森病和精神分裂癥的癥狀；在少數(shù)人類志愿者中進(jìn)行的研究也表明服用一些特定種類的益生菌能夠改變大腦的活性和緩解焦慮,。腸道菌群的改變可以直接或間接導(dǎo)致大腦和行為的改變,。

無(wú)菌小鼠表現(xiàn)為盲腸擴(kuò)大，由此導(dǎo)致盲腸向大腦的信號(hào)發(fā)生改變,，這可能影響處理這些信息的腦區(qū)的發(fā)育,。另外,，無(wú)菌小鼠比正常小鼠攝入更多的卡路里，卻比正常小鼠更瘦,；發(fā)育中的生物體失去了某些重要的卡路里來(lái)源,，比如腸道微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，由此引起的代謝變化可能會(huì)影響大腦發(fā)育并改變與進(jìn)食行為和代謝有關(guān)的大腦回路的活動(dòng),。最后,，無(wú)菌動(dòng)物的血腦屏障通透性發(fā)生了改變，這也可能導(dǎo)致進(jìn)入大腦的物質(zhì)發(fā)生改變,。這些行為和大腦的改變可以通過(guò)重建腸道菌群得到逆轉(zhuǎn),，這也表明了腸道菌群對(duì)大腦功能和行為的影響。

無(wú)菌小鼠的研究讓我們了解了腸道微生物能夠影響宿主的情緒行為,、學(xué)習(xí)和記憶,、社交行為和攝食行為等：

情緒行為：病原體感染可導(dǎo)致情緒行為增加；無(wú)菌動(dòng)物表現(xiàn)為焦慮樣行為的減少,；給具有正常腸道菌群的動(dòng)物補(bǔ)充益生菌可以減少應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為,；給具有正常腸道菌群的動(dòng)物補(bǔ)充益生菌也可以減少母子分離應(yīng)激和實(shí)驗(yàn)性心肌梗死誘導(dǎo)的抑郁樣行為。

學(xué)習(xí)記憶：無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出非空間記憶的缺陷和工作記憶的損傷,。通過(guò)抗生素?cái)_亂腸道菌群平衡可以導(dǎo)致大鼠空間記憶的損傷,，如果同時(shí)補(bǔ)充益生菌可以恢復(fù)腸道菌群平衡，緩解抗生素導(dǎo)致的空間記憶能力損傷,。補(bǔ)充益生菌也可以改善糖尿病模型小鼠的記憶功能受損,。

社交行為：無(wú)菌小鼠表現(xiàn)為社交行為的減少；益生菌可以改善心肌梗死模型大鼠的社交行為,。丙戊酸或母體感染可以導(dǎo)致后代小鼠腸道菌群的變化以及出現(xiàn)自閉癥樣的行為,，而補(bǔ)充脆弱擬桿菌對(duì)于治療母體感染引起的某些自閉癥行為異常有幫助。

攝食行為：有限的研究表明,，腸道微生物的組成可以影響攝食行為,，其中一些影響可能是由腸道味覺(jué)感受器、脂肪酸感受器,、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和飽腹感激素釋放的變化所調(diào)節(jié)的,。

HPA軸反應(yīng)能力：HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與調(diào)控應(yīng)激反應(yīng),，并參與調(diào)節(jié)許多身體活動(dòng),，比如消化，免疫甚至行為等等,。無(wú)菌小鼠的基礎(chǔ)HPA軸活性增加,，表現(xiàn)為血清應(yīng)激激素皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平升高；補(bǔ)充益生菌可以誘導(dǎo)應(yīng)激激素皮質(zhì)酮水平的下降。無(wú)菌動(dòng)物HPA軸活性的增加可能是生物體對(duì)腸道微生物相關(guān)的能量來(lái)源的缺失的一種反應(yīng),。

大腦信號(hào)系統(tǒng)：無(wú)菌動(dòng)物的大腦,，主要是海馬，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)降低,，而感染模型中BDNF表達(dá)增加,。腸道菌群的變化也可以導(dǎo)致特定腦區(qū)γ-氨基丁酸受體、NMDA受體的變化,。神經(jīng)受體的某些變化與情緒行為的改變有關(guān),，也表明腸道微生物與行為之間的相互作用。幾乎所有參與控制和指揮大腦活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)在腸道中都能找到,，包括我們熟知的5-羥色胺和多巴胺等與情緒相關(guān)的物質(zhì),。不僅如此，腸道中還能合成神經(jīng)肽,、腦啡肽等影響精神狀態(tài)的物質(zhì),。腸道微生物在這些物質(zhì)的合成過(guò)程中發(fā)揮的重要作用。無(wú)菌小鼠血液中5-羥色胺含量要比正常小鼠低大約60%,，重建腸道菌群,，5-羥色胺在血液中的濃度也會(huì)顯著上升。

小膠質(zhì)細(xì)胞：小膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞,，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)很多疾病的發(fā)生,。宿主的腸道微生物持續(xù)控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能， 無(wú)菌小鼠全身的小膠質(zhì)細(xì)胞都會(huì)出現(xiàn)缺陷,，細(xì)胞數(shù)目的比例也會(huì)發(fā)生變化,，而且出現(xiàn)發(fā)育不成熟的現(xiàn)象，直接后果是損害免疫反應(yīng),，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

5,、腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支以及HPA軸調(diào)節(jié)胃腸道功能和腸道神經(jīng)系統(tǒng),。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這些影響可以間接通過(guò)改變腸道環(huán)境和直接通過(guò)大量的信號(hào)分子影響腸道菌群。自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支都能調(diào)節(jié)腸道功能,，比如腸道局部運(yùn)動(dòng),、胃酸分泌、黏液產(chǎn)生,、腸道通透性和黏膜免疫反應(yīng),。胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的局部變化和總體變化將影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向腸道微生物的傳遞速度以及腸腔環(huán)境的其它方面。

自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道微生物環(huán)境的調(diào)節(jié)作用：移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（migrating motor complex）是空腹?fàn)顟B(tài)下胃腸道在副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)下出現(xiàn)的周期性運(yùn)動(dòng),。胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙就是由于移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)受損導(dǎo)致的,，與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)。慢傳輸型便秘患者的結(jié)腸移行性收縮次數(shù)減少，這也可能導(dǎo)致炎癥性腸病患者的某些癥狀和便秘,。另外,，一些腹瀉性疾病患者中腸道轉(zhuǎn)運(yùn)加速，表現(xiàn)為移行性收縮次數(shù)增加,。腸道移行性收縮的頻率受到食物攝入頻率,、睡眠質(zhì)量和壓力的影響。急性應(yīng)激與小腸和大腸副交感神經(jīng)活動(dòng)增加以及胃迷走神經(jīng)活動(dòng)減少有關(guān),。腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的改變很可能對(duì)消化道不同區(qū)域的腸道菌群組成產(chǎn)生重大影響,。

自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)黏液分泌的調(diào)節(jié)作用可能對(duì)腸道黏液層的大小和質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，而腸道黏液層是大多數(shù)腸道微生物的重要棲息地,。自主神經(jīng)系統(tǒng)還會(huì)影響參與腸道免疫系統(tǒng)激活的上皮細(xì)胞機(jī)制,。這種激活可以直接通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞反應(yīng)或間接通過(guò)改變腸內(nèi)細(xì)菌對(duì)腸道免疫細(xì)胞的作用而發(fā)生。例如,，應(yīng)激可以刺激腸道上皮通透性的增加,，促進(jìn)腸內(nèi)細(xì)菌易位并誘導(dǎo)腸道黏膜免疫反應(yīng)。

宿主信號(hào)分子對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用：除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)的腸道環(huán)境變化,，宿主用于神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)傳遞的信號(hào)分子,，包括兒茶酚胺、5-羥色胺,、γ-氨基丁酸和細(xì)胞因子等,，也可能被神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞釋放到腸腔內(nèi),。這一過(guò)程可能是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的,。不同類型的應(yīng)激不僅會(huì)增加血漿中去甲腎上腺素等兒茶酚胺的水平，還會(huì)增加其在腸道中的水平,。兒茶酚胺可以改變某些病原菌的增殖活性,。例如，去甲腎上腺素可以刺激某些腸道病原菌的增殖,，增加空腸彎曲桿菌的毒性,。

微生物信號(hào)分子向宿主的信號(hào)傳遞：腸道微生物可能通過(guò)釋放信號(hào)分子向宿主傳遞信號(hào)，包括腸道神經(jīng)系統(tǒng)和大腦,。腸道微生物之間用于相互交流的群體感應(yīng)分子,，包括代謝產(chǎn)物和類似于神經(jīng)遞質(zhì)的物質(zhì)，也被宿主細(xì)胞所識(shí)別,，而且可能影響腸內(nèi)分泌細(xì)胞,、免疫細(xì)胞和神經(jīng)末梢。腸道微生物產(chǎn)生的代謝物包括短鏈脂肪酸,、膽汁酸代謝物以及γ-氨基丁酸,、色氨酸前體和代謝物,、5-羥色胺和兒茶酚胺等神經(jīng)活性物質(zhì)，也包括免疫應(yīng)答過(guò)程中釋放的細(xì)胞因子,，它們可以通過(guò)腸道內(nèi)細(xì)胞受體向宿主發(fā)出信號(hào),。這些因子還可以通過(guò)神經(jīng)途徑和內(nèi)分泌機(jī)制向胃腸道以外的目標(biāo)發(fā)出信號(hào)，包括大腦,。

腸道微生物影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的可能機(jī)制

1,、改變腸道菌群組成

外源補(bǔ)充益生菌或感染病原菌可以以多種方式改變腸道菌群的組成，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,。例如,，他們可以爭(zhēng)奪膳食成分作為其生長(zhǎng)基質(zhì)，可以將糖轉(zhuǎn)化為具有抑制特性的發(fā)酵產(chǎn)物,，可以產(chǎn)生其它細(xì)菌生長(zhǎng)所需的物質(zhì)（比如,，胞外多糖或維生素），可以產(chǎn)生細(xì)菌素,，可以競(jìng)爭(zhēng)腸壁結(jié)合位點(diǎn),，可以改變腸道屏障功能，可以改變炎癥狀態(tài)和影響先天免疫反應(yīng)等等,。所有這些都可能對(duì)腸腦信號(hào)產(chǎn)生顯著影響,。

2、免疫激活

腸道微生物可以直接影響免疫系統(tǒng),；實(shí)際上,，先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用也可以幫助維持腸道微生物與宿主之間的穩(wěn)態(tài)，這對(duì)于維持健康是至關(guān)重要的,。免疫系統(tǒng)還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向相互作用,，這也使得腸道細(xì)菌可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。此外,，腸道菌群對(duì)先天免疫系統(tǒng)的間接影響也可能導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中直接影響大腦功能的細(xì)胞因子水平的變化,。腸道菌群還通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)參與大腦疾病的發(fā)生。致病性微生物以及細(xì)菌代謝物或細(xì)菌組分能夠刺激腸上皮細(xì)胞,、腸樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子,。促炎細(xì)胞因子水平的升高與各種神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)，包括抑郁癥,、焦慮癥、精神分裂癥和自閉癥,。例如,，鼠鞭蟲(chóng)感染可以誘導(dǎo)焦慮樣行為增加，慢性單核細(xì)胞浸潤(rùn)增加,，促炎細(xì)胞因子TNF-α和干擾素-γ水平升高,。同時(shí),，某些特定益生菌也可以逆轉(zhuǎn)心肌梗死引起的抑郁和大腦邊緣系統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，這與促炎細(xì)胞因子的水平降低有關(guān),。

3,、迷走神經(jīng)

迷走神經(jīng)即有傳出功能，也有傳入功能,。它是自主神經(jīng)系統(tǒng)中副交感神經(jīng)部分的主要神經(jīng),，調(diào)節(jié)多種器官的功能，包括腸道運(yùn)動(dòng),、支氣管收縮和心率等等,。此外，激活迷走神經(jīng)已被證明具有明顯的抗炎能力,，可以防止微生物引起的過(guò)度炎癥反應(yīng),。迷走神經(jīng)大約80%的神經(jīng)纖維是感覺(jué)神經(jīng)纖維，可以將有關(guān)身體器官狀態(tài)的信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng),。腸道菌群對(duì)大腦功能的許多影響依賴于迷走神經(jīng)的激活,，當(dāng)迷走神經(jīng)切斷時(shí)，腸道菌群對(duì)大腦功能的許多影響就不存在了,。比如,，補(bǔ)充長(zhǎng)雙歧桿菌可以逆轉(zhuǎn)慢性結(jié)腸炎引起的小鼠焦慮樣行為，但是迷走神經(jīng)切斷后,，這種抗焦慮作用就沒(méi)有了,。長(zhǎng)雙歧桿菌能降低腸神經(jīng)元的興奮性，可能通過(guò)激活迷走神經(jīng)通路向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出信號(hào),。攝入鼠李糖乳桿菌能夠降低應(yīng)激引起的皮質(zhì)酮水平升高并誘導(dǎo)中樞γ-氨基丁酸受體表達(dá)的改變,，減少小鼠的焦慮樣行為。同樣,，這些效應(yīng)在迷走神經(jīng)切除的小鼠身上不存在,。這些結(jié)果有力地說(shuō)明迷走神經(jīng)在腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用中起著重要的作用。

4,、色氨酸代謝

色氨酸是人體的一種必需氨基酸,，是許多生物活性物質(zhì)的前體，包括神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺,。色氨酸代謝途徑中的犬尿氨酸途徑通常占外周色氨酸代謝的95%以上,，然而在許多大腦和胃腸道疾病中犬尿氨酸代謝途徑的異常往往被忽視。犬尿氨酸代謝途徑是由吲哚胺-2,，3-雙加氧酶或色氨酸-2,，3-雙加氧酶催化的，而這兩種酶的活性受到炎癥因子和糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo),，與腸道菌群有關(guān),。有證據(jù)表明,，某些特定的益生菌菌株可以改變?nèi)虬彼岬臐舛取?/p>

5、微生物代謝物

腸道細(xì)菌可以調(diào)節(jié)宿主的各種代謝反應(yīng),，產(chǎn)生對(duì)宿主健康至關(guān)重要的代謝產(chǎn)物,，比如短鏈脂肪酸、膽汁酸和膽堿,。事實(shí)上,，一些復(fù)雜的碳水化合物，比如膳食纖維,，可以被腸道微生物消化并發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸,，比如丁酸、乙酸和丙酸,，眾所周知,，這些短鏈脂肪酸具有重要的神經(jīng)活性。

6,、神經(jīng)遞質(zhì)

腸道細(xì)菌具有產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子的能力,。乳桿菌屬和雙歧桿菌屬細(xì)菌可以產(chǎn)生γ-氨基丁酸；埃希氏菌屬,、芽孢桿菌屬和酵母屬細(xì)菌可以產(chǎn)生去甲腎上腺素,；念珠菌屬、鏈球菌屬,、埃希氏菌屬和腸球菌屬細(xì)菌可以產(chǎn)生5-羥色胺,；芽孢桿菌屬細(xì)菌可以產(chǎn)生多巴胺；乳桿菌屬細(xì)菌可以產(chǎn)生乙酰膽堿,。某些特定益生菌菌株也可以調(diào)節(jié)腸道上皮中阿片樣受體和大麻素受體的水平,。腸道微生物分泌的神經(jīng)遞質(zhì)可能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放某些分子，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)信號(hào),，或直接作用于初級(jí)傳入軸突,。

7、細(xì)菌細(xì)胞壁多糖

腸道細(xì)菌的有益和有害作用在一定程度上取決于細(xì)菌細(xì)胞壁多糖,。益生菌的許多健康促進(jìn)作用在很大程度上是由其胞外多糖決定的,。比如，短雙歧桿菌的胞外多糖可以保護(hù)其免受胃酸和膽汁的侵害,，并保護(hù)其不受宿主免疫反應(yīng)的影響,。就像神經(jīng)活性代謝物一樣，胞外多糖也可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放分子進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào),。革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中通常含有脂多糖,，細(xì)菌裂解后被釋放出來(lái)，也稱為內(nèi)毒素,。腸道菌群失衡可導(dǎo)致腸道通透性增加,，引起腸漏。在腸漏的情況下,，革蘭氏陰性菌脂多糖可以穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液,，增加宿主的炎癥水平，可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂,。

總之,，腸道微生物可以通過(guò)多種機(jī)制影響腸道和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用。腸道菌群的改變都可能影響腸道和大腦之間的雙向溝通,。腸道菌群似乎會(huì)影響情緒行為,、壓力調(diào)節(jié)系統(tǒng)、疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)以及大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),。如果這些影響發(fā)生在生命早期,，可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、大腦與腸道的相互作用以及HPA軸,；如果發(fā)生在成年期,，則可能影響已經(jīng)發(fā)育成熟的神經(jīng)回路。在腸道上皮屏障功能完整的情況下,，這些影響可能通過(guò)迷走神經(jīng)信號(hào)發(fā)生,；而在應(yīng)激或黏膜炎癥引起的腸道通透性增加的情況下，這些影響可能進(jìn)一步增強(qiáng),。

腸道和大腦,，一榮俱榮，一損俱損,。腸道功能破壞會(huì)通過(guò)導(dǎo)致大腦炎癥而影響大腦功能,，大腦功能紊亂又反過(guò)來(lái)導(dǎo)致腸道功能紊亂，這又進(jìn)一步惡化大腦功能的紊亂,，久而久之,，形成惡性循環(huán)而無(wú)法自拔，嚴(yán)重影響身心健康,。健康的腸道塑造健康的大腦,，健康的大腦造就健康的腸道。