每五個(gè)人，就有一個(gè)會(huì)患癌癥而每七個(gè)人,，就會(huì)最終死于癌癥穿刺檢測(cè),，讓癌癥檢測(cè)痛苦不堪用一管血液實(shí)現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)檢測(cè)使癌癥的精準(zhǔn)治療成為可能。

和【CC講壇演講】一起,，來(lái)聽北京大學(xué)生命科學(xué)院研究員白凡,，講述未來(lái)的癌癥檢測(cè)，如何才能不痛苦,，以及癌癥的個(gè)性化治療,，如何實(shí)現(xiàn)。

每七個(gè)人里,，就會(huì)有一個(gè)人最終死于癌癥

我今年35歲,。在過(guò)去的一年之內(nèi)，我在北京大學(xué)讀書時(shí)候的同學(xué)里面有兩位因?yàn)榘┌Y離開了這個(gè)世界,。我想這樣不幸的故事也在在座的各位周圍發(fā)生過(guò),。癌癥已經(jīng)成為全世界嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。在我們中國(guó)也是這樣,，平均每五個(gè)人里面就有一個(gè)人在一生的時(shí)間之內(nèi)會(huì)患癌癥,，每七個(gè)人里面會(huì)有一個(gè)人在一生的時(shí)間之內(nèi)最終死于癌癥。這個(gè)數(shù)據(jù)還在不斷地上升,。

盡管我們今天已經(jīng)有了非常先進(jìn)的醫(yī)學(xué)的檢測(cè)手段、手術(shù)的技術(shù),、還有藥物的技術(shù),，我們依然沒(méi)有辦法去治療癌癥。其主要的原因就是因?yàn)榘┌Y它和別的疾病不太一樣,，癌癥具有廣泛的多器官的轉(zhuǎn)移,。癌癥的轉(zhuǎn)移主要是通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行的。在癌癥病人的血液里面存在著這樣一些循環(huán)的腫瘤細(xì)胞,。

它們就像種子一樣在病人的血液里面循環(huán)著游蕩著,，然后去找尋適合它們生存的土壤，而一旦它們找到了這樣的土壤就會(huì)去播散更多地轉(zhuǎn)移,。

經(jīng)過(guò)一個(gè)多世紀(jì)的研究,，我們現(xiàn)在對(duì)于癌癥的轉(zhuǎn)移已經(jīng)有了比較清晰的認(rèn)識(shí)。

癌癥轉(zhuǎn)移,，究竟有幾個(gè)步驟,？

首先大家看一下這幅圖。這幅圖上總結(jié)了癌癥轉(zhuǎn)移的幾個(gè)主要的步驟,。首先,，在人體里面,，每天我們的細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷很多的外界的刺激，會(huì)發(fā)生不斷地去復(fù)制,，去分裂,，這些過(guò)程中會(huì)引入一些新的基因突變。這樣一些基因突變的產(chǎn)生會(huì)讓這些細(xì)胞獲得特異的特性,。它們擺脫了細(xì)胞跟細(xì)胞之間生長(zhǎng)上的抑制,，以及繁殖代數(shù)的限制，它們就會(huì)瘋狂地生長(zhǎng)起來(lái),。這些就形成了原位的腫瘤,。

而原位的腫瘤在長(zhǎng)大的過(guò)程中會(huì)分泌出很多細(xì)胞的因子，這些細(xì)胞因子會(huì)吸引可以形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤靠攏,。這些血管一旦和腫瘤交互生長(zhǎng)在了一起就給腫瘤的生長(zhǎng)提供了更多的養(yǎng)分和氧氣,。與此同時(shí)，也給予腫瘤進(jìn)入血管提供了一個(gè)機(jī)會(huì),。其中有一些比較厲害的腫瘤細(xì)胞,，它們具有更強(qiáng)的遷移和這種爬行的能力，能夠穿出原來(lái)的位置然后進(jìn)入到血管,。一旦它們進(jìn)入到血管,，就好像一個(gè)歹徒，一個(gè)罪犯開著車上了高速公路,。我們?cè)傧胱プ∷鼈兙秃茈y了,。這些進(jìn)入血管的腫瘤細(xì)胞隨著我們身體的循環(huán)系統(tǒng)就會(huì)快速地播散到我們的其它器官。

而一旦它們?cè)谄渌鞴俚倪@些毛細(xì)血管里面再一次停留下來(lái),，它們就會(huì)啟動(dòng)另外的生物學(xué)過(guò)程,，再一次地穿出血管，然后建立起一個(gè)轉(zhuǎn)移灶,。

這就是腫瘤轉(zhuǎn)移的幾個(gè)主要的步驟,。這些步驟在我們生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里面已經(jīng)得到了很好的研究，在醫(yī)學(xué)的臨床上也得到了很好的研究,。只是其中這個(gè)作為腫瘤轉(zhuǎn)移這個(gè)最關(guān)鍵的媒介也就是病人血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的研究一直非常的有限,，其主要原因就在于技術(shù)手段的限制。

我這里給大家展示的是一管我們?nèi)祟惖难?，有三毫升?/p>

大家可以把自己想象成為一個(gè)小小的機(jī)器人,，到這個(gè)血液里面去看一下它的微觀的環(huán)境，就會(huì)看到在這個(gè)電影上給大家展示的圖景,。我們的血液里面大量的是血紅細(xì)胞,，一毫升的血液里面有大概五十億個(gè)血紅細(xì)胞。

同時(shí),，我們還有大量的這種白細(xì)胞,。而在癌癥病人的血液里面一毫升血我們僅僅能夠找到幾個(gè)到幾十個(gè)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞,。所以它們的數(shù)量是非常地稀少，從這幾十億個(gè)細(xì)胞里面去找尋這幾個(gè)到幾十個(gè)細(xì)胞,，用大海撈針來(lái)形容一點(diǎn)都不過(guò)分,。

假設(shè)我們有了很好的手段把它們準(zhǔn)確地捕獲下來(lái)，我們還遇到的困難就是對(duì)這幾個(gè)細(xì)胞,、幾十個(gè)細(xì)胞,，我們?cè)趺慈ミM(jìn)行分析？我們現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)的手段,，生物學(xué)的手段都是基于大量的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行的研究,，對(duì)于這樣的少量細(xì)胞，我們現(xiàn)有的技術(shù)無(wú)能為力,。

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù),，如何用于癌癥治療？

我們需要發(fā)展新的技術(shù),，而其中最為前沿的就是單細(xì)胞的測(cè)序技術(shù),。我們可以針對(duì)一個(gè)細(xì)胞，準(zhǔn)確去獲取它里面的基因組的信息,，轉(zhuǎn)錄組的信息,。那么把先進(jìn)的單細(xì)胞的測(cè)序技術(shù)和循環(huán)腫瘤細(xì)胞這個(gè)關(guān)鍵的臨床問(wèn)題結(jié)合在一起，我們可以進(jìn)行一個(gè)非常有創(chuàng)新性的研究,。

首先,，我們?cè)卺t(yī)院里面把癌癥病人的外周血進(jìn)行抽取。我們的取血量大概是五毫升到十毫升之間,，然后用這種單細(xì)胞的精確操縱和分離的辦法,，把癌癥病人血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞準(zhǔn)確地給分離出來(lái)。

然后,，我們把這樣一些細(xì)胞進(jìn)行一個(gè)基因組的擴(kuò)增。我們對(duì)標(biāo)本的DNA的起始量要求要達(dá)到微克的量級(jí),，也就是10的負(fù)六次方,。而我們從一個(gè)細(xì)胞里面能夠分離出來(lái)的遺傳物質(zhì)只有皮克的量級(jí)，甚至更少,。所以就有一個(gè)巨大的鴻溝,。

就需要我們使用單細(xì)胞測(cè)序的技術(shù)去把這個(gè)微量的DNA準(zhǔn)確地，高保真地把它擴(kuò)增出來(lái),。當(dāng)我們獲得足夠量的DNA的物質(zhì)之后,，我們就可以進(jìn)行這種標(biāo)準(zhǔn)的基因測(cè)序，輔助于生物信息學(xué)的手段進(jìn)行分析,，我們就可以得到很多重要的臨床信息,。

在這里用一個(gè)案例來(lái)給大家演示,，我們究竟從癌癥病人的血液里面可以獲取怎樣重要的信息呢？這是一個(gè)典型的肺癌的患者,。

他是一個(gè)原發(fā)癌發(fā)在肺部的患者,，然后發(fā)生了一個(gè)肝部的轉(zhuǎn)移。我們把這個(gè)病人外周血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了準(zhǔn)確地分離,，進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序,。在這里可以看到，我在這里列出來(lái)的是從單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞里面獲取的全基因組基因拷貝數(shù)變化的模式,。

前面就看到紅紅藍(lán)藍(lán)的這樣線,，從第一個(gè)開始到最后，分別表示了我們?nèi)祟惖娜旧w,。從一號(hào)染色體到二十二號(hào)染色體,，然后是X、Y,。我們可以看到最上面一行是一個(gè)正常的細(xì)胞,。我們?nèi)祟愂且粋€(gè)二倍體，所以當(dāng)我們的細(xì)胞沒(méi)有發(fā)生變異的時(shí)候,，我們是一個(gè)平整的在二的拷貝數(shù)的一個(gè)平整的信號(hào),。

那么我們看到下面的這些就是腫瘤的原發(fā)位、腫瘤的轉(zhuǎn)移位,，還有八個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞,。我們看到它們上面有這種典型的基因組拷貝數(shù)的擴(kuò)增和缺失。這是癌癥的一個(gè)區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)典型的特征,。正是因?yàn)橛辛诉@些基因的擴(kuò)增和缺失,，導(dǎo)致這個(gè)細(xì)胞獲得了比正常細(xì)胞更加惡劣的生長(zhǎng)能力，不受控制的生長(zhǎng)能力,，以及它能夠獲得更強(qiáng)的遷徙和轉(zhuǎn)移的能力,。

我們從血液里面獲取了這個(gè)癌癥病人循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全基因組拷貝數(shù)模式，可以把它作為一個(gè)像ID一樣,，像一個(gè)指標(biāo)一樣去衡量這個(gè)病人的病情的分型,。在這里可以看到，我們把不同的病人的癌癥的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因拷貝數(shù)變化模式放在一起去看,，我們發(fā)現(xiàn)其中的這些病人存在了一定的相似性,。這些病人都來(lái)自于肺癌的一個(gè)亞型，叫做肺腺癌,。

我在上下分別展示了另外兩個(gè)病人,，他們來(lái)自于肺癌的另外一個(gè)亞型，叫做小細(xì)胞肺癌。我們可以看到中間的這一群細(xì)胞和上下兩個(gè)細(xì)胞存在著明顯的差別,。這個(gè)分析就第一次證明了：通過(guò)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因組拷貝數(shù)的分析,，我們能夠?qū)Π┌Y的這種亞型來(lái)進(jìn)行一個(gè)鑒定和分離。

對(duì)于循環(huán)腫瘤細(xì)胞單細(xì)胞基因測(cè)序,，不僅僅可以獲取它的基因拷貝數(shù)變化模式,，還可以獲取這種和癌癥發(fā)生發(fā)展重要的這些基因的點(diǎn)突變。

還要繼續(xù)穿刺,？癌癥檢測(cè)何時(shí)不再痛苦,？

我們知道，我們一個(gè)人類的細(xì)胞大概有兩萬(wàn)到三萬(wàn)個(gè)基因,。這些基因在我們每天的生活發(fā)揮著非常重要的作用,。一旦它們出現(xiàn)了問(wèn)題，我們就會(huì)患上疾病,。而對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō),，我們有一些基因被稱為癌基因，有一些基因被稱為抑癌基因,。

做一個(gè)簡(jiǎn)單的比喻,，癌基因就好比一個(gè)油門，而抑癌基因就好比是一個(gè)剎車,。只有當(dāng)癌基因和抑癌基因都正常工作的情況下,，我們身體的這輛汽車才能夠平穩(wěn)地行駛。而如果癌基因上發(fā)生了突變,，它獲得了異常的功能就好像油門失控一樣,，這輛車就會(huì)走向危險(xiǎn)。如果抑癌基因發(fā)生了突變,，發(fā)生了變化,，就好像這個(gè)車的剎車出現(xiàn)了問(wèn)題。同樣也蘊(yùn)含了巨大的危險(xiǎn)和隱患,。那么這癌基因的突變和抑癌基因的突變都是癌癥發(fā)生了一個(gè)重要的指征,。

這個(gè)病人來(lái)到醫(yī)院的時(shí)候，首先他是一個(gè)肺腺癌,，然后因?yàn)樗脑坏哪[瘤組織里面發(fā)現(xiàn)了有這個(gè)EGFR這樣一個(gè)癌基因的一個(gè)突變,，所以，醫(yī)生給他制訂了一個(gè)靶向的治療,，給他用了一個(gè)專門針對(duì)EGFR基因突變的藥物,。那么在藥物治療的過(guò)程中在一段時(shí)間之內(nèi),，這個(gè)病人的病情得到了緩解,。

在幾個(gè)月之后，我們對(duì)他的血液進(jìn)行了CTCs(循環(huán)腫瘤細(xì)胞)的分離和測(cè)序。我們就奇怪地發(fā)現(xiàn)這個(gè)血液里面不僅僅可以看到EGFR基因的突變,，同時(shí)還看到了PIK3CA基因的突變,，還有RB1、TB53這兩個(gè)抑癌基因的失活,。我們看到這個(gè)信息就非常地緊張,。為什么呢？

因?yàn)镻IK3CA基因的突變和這個(gè)腫瘤的耐藥是直接相關(guān)系在一起,，而RB1,、TB53兩個(gè)基因的失活和腫瘤從肺腺癌向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化又直接地相關(guān)。于是我們把這個(gè)信息及時(shí)地反饋給了這個(gè)醫(yī)生,。我們的這個(gè)預(yù)測(cè)很不幸地就被證實(shí)了,。這個(gè)病人不久之后就出現(xiàn)了藥物的耐藥，并且在他的肝部的轉(zhuǎn)移位出現(xiàn)了向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化,。

信息的及時(shí)地,、提前地這樣一種預(yù)警可以為醫(yī)生及時(shí)地改變治療方案提供寶貴的時(shí)間。

那么我講到現(xiàn)在,，大家可能覺得我們用了一些很前沿的方法研究了一個(gè)很重要的問(wèn)題,。那么究竟和我們的實(shí)用和臨床到底有什么樣直接的關(guān)系？

為了把這個(gè)問(wèn)題說(shuō)清楚,。首先我們要對(duì)現(xiàn)有的癌癥檢測(cè)的方法來(lái)作一個(gè)比較,。如果有一個(gè)病人患了癌癥去到腫瘤醫(yī)院，那么現(xiàn)在的方法為了給他進(jìn)行這種癌癥的組織的鑒定和病理的分型用的辦法一般叫做活檢,。

活檢通俗地說(shuō)叫穿刺,。穿刺一般是在超聲的引導(dǎo)之下，用一根針在這個(gè)病人的器官患病的部位,，比如說(shuō)如果是肺癌就是肺部,，用一根針插進(jìn)去，然后取一個(gè)很小的腫瘤標(biāo)本出來(lái),，然后做病理學(xué)的鑒定,。然后做一個(gè)基因的profiling，做一個(gè)基因突變的一個(gè)檢測(cè),。這就是現(xiàn)在的方法,。

但是這種方法具有的很大的一個(gè)隱患，就是首先第一個(gè)它的傷害性非常地大,，不可能在疾病治療的過(guò)程中反復(fù)地去使用,。再者我們進(jìn)行這樣的深層器官的穿刺容易造成內(nèi)出血，甚至人為的造成腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移,。這就是當(dāng)前我們使用活檢存在的巨大的一個(gè)問(wèn)題,。

那么,，如果我們能從血液里面來(lái)做像我們剛才演示的那樣，從血液里面把這些腫瘤細(xì)胞分離出來(lái),，然后對(duì)它們進(jìn)行基因測(cè)序,。對(duì)它們進(jìn)行病理診斷，極大地避免了當(dāng)前活檢所存在的這種巨大的危害,。

那我們這里究竟能不能做到這樣呢,？我們?cè)谶@個(gè)病例上也進(jìn)行了一個(gè)研究。這樣一個(gè)病人,，我們?cè)谒膊〉闹委熯^(guò)程中,，在化療之前，在一線化療之后,，二線化療之后,，我們對(duì)他進(jìn)行了循環(huán)腫瘤細(xì)胞的分離和測(cè)序。

我們可以看到,，在疾病治療的過(guò)程中,。他的基因突變圖譜確實(shí)存在著一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化。而準(zhǔn)確地獲取這些信息對(duì)于醫(yī)生及時(shí)地去修改治療方案有著非常寶貴的意義,。就是來(lái)自血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因測(cè)序和分析可以實(shí)現(xiàn)對(duì)于致癌的關(guān)鍵基因的準(zhǔn)確的探測(cè),，并且通過(guò)基因拷貝數(shù)變化模式的這種鑒定可以為癌癥的分型和預(yù)后提供重要的依據(jù)。

我們之前的這一部分的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表于這個(gè)國(guó)際著名的學(xué)術(shù)期刊——《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院通訊》,，也得到了各個(gè)科學(xué)雜志以及一些財(cái)經(jīng)雜志的重點(diǎn)關(guān)注和報(bào)道,。這是我們團(tuán)隊(duì)共同努力的一個(gè)結(jié)果。在此我特別感謝謝曉亮教授,、王潔教授和張寧教授,。

我們已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)從肺癌到中國(guó)其它高發(fā)癌種的一個(gè)拓展性的研究?；谝匝h(huán)腫瘤細(xì)胞作為媒介的一個(gè)癌癥的血液檢測(cè),，可以在我們的個(gè)體化醫(yī)療、精準(zhǔn)醫(yī)療中發(fā)揮重要的作用,。

基于血液的這種檢測(cè)是一種傷害性非常小的檢測(cè)方式,。正因?yàn)樗鼈π苑浅５匦。晕覀兛梢栽诓∪酥委煹牟〕讨锌梢苑磸?fù)地去使用,，及時(shí)地跟蹤他的病情的進(jìn)展,，或者說(shuō)他有沒(méi)有發(fā)生耐藥的變化，從而可以幫助醫(yī)生及時(shí)地去調(diào)整治療的方案,。癌癥的血液檢測(cè)能不能推廣到我們?nèi)粘５倪@種體檢,？

讓我們?cè)谌粘５捏w檢中也去檢測(cè)這些癌癥的指標(biāo)，然后來(lái)實(shí)現(xiàn)癌癥的早診早治呢,？我想這是我們?cè)谖磥?lái)五年之內(nèi)科學(xué)家和我們這些醫(yī)生一起要努力去實(shí)現(xiàn)的,。

抗腫瘤藥物,，未來(lái)將實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療

循環(huán)腫瘤細(xì)胞還有一個(gè)重要的功能就是我們不僅僅可以對(duì)它來(lái)進(jìn)行基因測(cè)序，我們還可以把循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外的一個(gè)培養(yǎng),。

我們不斷地在講精準(zhǔn)的醫(yī)療、個(gè)體化的醫(yī)療,，現(xiàn)階段假設(shè)我們有十種抗腫瘤的藥物,，那這個(gè)十種抗腫瘤的藥物去給病人使用的時(shí)候，我們的醫(yī)生大部分的情況下是基于經(jīng)驗(yàn)的判斷,，或者現(xiàn)階段我們基于部分基因的基因測(cè)序的結(jié)果來(lái)進(jìn)行使用,，這算不算得上真正的個(gè)體化醫(yī)療呢？

我們?nèi)绻馨蜒h(huán)腫瘤細(xì)胞從這個(gè)病人的血液里面準(zhǔn)確地分離出來(lái),，然后在體外進(jìn)行培養(yǎng),，把它培養(yǎng)成為一個(gè)系統(tǒng)的一個(gè)腫瘤細(xì)胞系，或者把它種植到免疫缺陷的老鼠身上構(gòu)建一個(gè)人源的腫瘤老鼠模型,，我們就可以在體外把這十種抗癌藥物對(duì)這些細(xì)胞來(lái)分別來(lái)進(jìn)行試用,。

我們可以去看究竟哪一些藥物能夠更好地、有效地殺滅這個(gè)病人的腫瘤,，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)真正的針對(duì)每一個(gè)人的個(gè)性化醫(yī)療,。

癌癥病人的血液里面不僅僅只有循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠作為癌癥標(biāo)志物，它還有腫瘤分泌出來(lái)的循環(huán)腫瘤DNA,，還有腫瘤分泌出來(lái)的外泌體,。如果我們能把這種血液里面的各種腫瘤標(biāo)志物綜合起來(lái)使用，可以極大地提升我們國(guó)家癌癥早期預(yù)防和無(wú)創(chuàng)診斷的水平,，能夠造福廣大的癌癥患者,。

雖然癌癥很難治愈，很難被攻克,，但是全世界的科學(xué)家和醫(yī)學(xué)工作者都在不斷地努力,。我想伴隨著我們現(xiàn)在基因技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以及我們對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療的大力地推廣,，在不久的將來(lái)我們將會(huì)經(jīng)歷一個(gè)癌癥從檢測(cè)到治療的一個(gè)重大的變革,。