何為抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugate, ADC）由抗體和細(xì)胞毒素通過連接物偶聯(lián)組成,。理想的抗體偶聯(lián)藥物將是一個(gè)高度特異性的有合適靶點(diǎn)的抗體,、理想的連接物和高效的細(xì)胞毒性藥物的結(jié)合體。

 ADC興起的背景

自1986 年第一個(gè)治療性抗體進(jìn)入臨床以來(lái),，治療性抗體得到了迅速的發(fā)展,。2017年上半年全球抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到490億美元，預(yù)計(jì)全年將首次突破千億美元大關(guān),。生物制品在總體藥物市場(chǎng)份額從2008年的17%增長(zhǎng)至2016年的25%,，在2017年上半年全球銷售額TOP 100的藥物中市場(chǎng)占比達(dá)到了54.3％。

隨著抗體產(chǎn)業(yè)熱度的不斷攀升,，各種新技術(shù)也孕育而生,，驅(qū)動(dòng)著抗體產(chǎn)業(yè)不斷向前發(fā)展?？贵w偶聯(lián)藥物（ADC）就是在這樣的大環(huán)境下被推到了聚光燈下,。

 已上市的四款藥物

目前已經(jīng)有四款抗體偶聯(lián)藥物在美國(guó)上市。

1. 第一個(gè)上市的藥物是Pfizer（輝瑞）的Mylotarg,。當(dāng)時(shí)憑借其26%的應(yīng)答率在2000年5月被FDA加速批準(zhǔn)上市,， 用于治療首次復(fù)發(fā)、60歲以上,、CD33+,、不適合細(xì)胞毒化療的急性髓性白血病（AML）患者,。

2. 作為ADC行業(yè)的領(lǐng)頭羊企業(yè),，Seattle Genetics的Adcetris于2011年第二個(gè)獲批上市，用來(lái)治療霍金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤,。

3. 羅氏的Kadcyla是第三個(gè)上市的ADC,，它是基于其王牌藥物Trastuzumab與emtansine通過賴氨酸偶聯(lián)設(shè)計(jì)而成用來(lái)治療HER2陽(yáng)性的接受過化療和赫賽汀療法的乳腺癌患者。

4. 2017年8月,，Pfizer的第二個(gè)ADC藥物Besponsa獲批用來(lái)治療成人復(fù)發(fā)性及難治性前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病,。

上市之后的ADC藥物并非一片坦途,。

最早上市的輝瑞的Mylotarg在2004啟動(dòng)的上市后驗(yàn)證性III期研究（SWOG106）中發(fā)現(xiàn)，治療組有嚴(yán)重的致命性肝損傷,，且未表現(xiàn)出明顯的生存獲益,。2010年6月輝瑞主動(dòng)將Mylotarg撤市。

之后輝瑞開展了多個(gè)關(guān)于Mylotarg 的臨床試驗(yàn),，包括ALFA-0701證明了其聯(lián)合化療對(duì)新確診CD33+成人AML的療效和安全性,。同時(shí)另外2項(xiàng)Mylotarg單獨(dú)用藥的臨床研究中也證明了其安全性和療效。2017年9月1日,，依照專家咨詢委員會(huì)6:1的投票結(jié)果,，F(xiàn)DA再度批準(zhǔn)Mylotarg上市，用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血?。ˋML）,，以及對(duì)初始治療無(wú)應(yīng)答的2歲以上兒童的難治性CD33+AML。

 ADC研發(fā)管線火熱

即便如此,，ADC的研發(fā)管線卻是十分火熱,。 各大藥廠均有布局ADC（表一）。 其中翹楚包括Seattle Genetics,， ImmunoGen,， Immunomedics以及Roche旗下的Genentech。四家公司同時(shí)也將其先進(jìn)技術(shù)授權(quán)其他廠商進(jìn)行合作開發(fā),。

表一 美國(guó)ADC研究管線

 ADC藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)

研發(fā)火熱的另一面是ADC藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)略顯平淡,。

Adcetris上市當(dāng)年（2011年）及次年銷售額分別達(dá)到4300萬(wàn)美元和1.38億美元，而Kadcyla上市當(dāng)年銷售額即達(dá)到2.48億美元,，且前三年以81.3%的CAGR增長(zhǎng),。

由于它們療效上的不如人意，在經(jīng)過最初幾年的快速增長(zhǎng)后,，近幾年都出現(xiàn)增長(zhǎng)率回落的現(xiàn)象,。2017年Adcetris與Kadcyla的銷售額分別為3.1億美元和9.7億美元，較前一年分別只有16%和10%的增長(zhǎng) （下圖),。

未來(lái)隨著這兩款藥物適應(yīng)癥的擴(kuò)大和市場(chǎng)的推廣,，或許能迎來(lái)新的增長(zhǎng)機(jī)會(huì)。根據(jù)全球知名市場(chǎng)調(diào)研公司Research & Markets發(fā)布的一份新報(bào)告,，未來(lái)10年,，預(yù)計(jì)將有7-10個(gè)ADC新藥上市，2024年ADC市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到100億美元,。

 國(guó)內(nèi)藥廠的布局

在國(guó)內(nèi),，雖然還沒有ADC藥物上市，但是已經(jīng)有多家藥廠在這個(gè)領(lǐng)域有所布局，其中大多數(shù)還是處在臨床前的階段（表二）,。

表二 中國(guó)ADC藥物研發(fā)情況

我國(guó)的ADC管線數(shù)量較多,，但我們也要看到其中的公司同質(zhì)性很高，大量廠商只是針對(duì)HER2靶點(diǎn)做Kadcyla的仿制藥,，并沒有創(chuàng)新性，已成紅海市場(chǎng),，對(duì)新進(jìn)廠商已無(wú)吸引力,。

研制開發(fā)有自主專利的修飾抗體和毒素或者和國(guó)外先進(jìn)技術(shù)合作開發(fā)將成為所有國(guó)內(nèi)ADC廠商當(dāng)前的重中之重。 例如：

• 安博生物基于自主研發(fā)的非天然氨基酸定點(diǎn)嵌入核心技術(shù)平臺(tái),，形成了多個(gè)ADC在研產(chǎn)品,，該項(xiàng)技術(shù)也被海正藥業(yè)引入。

• 榮昌制藥擁有CHO細(xì)胞高效表達(dá)系統(tǒng)平臺(tái)和抗體-藥物偶聯(lián)（ADC）藥物共性技術(shù)平臺(tái),，成功開發(fā)了我國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床研究的ADC新藥,，“RC48”，并得到了國(guó)家“重大新藥創(chuàng)新”科技重大專項(xiàng)支持,。

• 百奧泰基于其ADC專利技術(shù)平臺(tái)Betansine開發(fā)的BAT8001也被列為國(guó)家重大專項(xiàng)品種,。

• 啟德醫(yī)藥利用自主創(chuàng)新的酶催化偶聯(lián)技術(shù)（LDC）平臺(tái)、自動(dòng)化在線監(jiān)控偶聯(lián)系統(tǒng)以及連接子（Linker）優(yōu)選平臺(tái),，開辟了一條不依賴化學(xué)偶聯(lián)的新一代ADC藥物開發(fā),、生產(chǎn)體系。

ADC技術(shù)早在2012年的時(shí)候就因?yàn)槠淞己玫陌邢蛐院蛯?duì)癌細(xì)胞的殺傷性受到投資者的關(guān)注,。2012年,，Mersana提交ADC專利申請(qǐng)后即完成了A輪融資，NEA,、輝瑞,、富達(dá)基金等投資了2700萬(wàn)美元。

然而在過去幾年,，由于其技術(shù)上的難點(diǎn)一直難以攻克導(dǎo)致其安全性一直受人詬病,，加上腫瘤免疫的興起，國(guó)際上對(duì)ADC的投資熱情略有下降,，投資案例屈指可數(shù),。

華興資本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在這里列出了幾條比較有代表性的交易：