腫瘤已經(jīng)成為威脅人類(lèi)生命健康的重要因素,。近年來(lái)，新的抗癌手段,、藥物也是層出不窮,，其中，被稱之為“生物導(dǎo)彈”的抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–drug conjugates (ADCs)）脫穎而出,，高療效,、低毒副成為各大藥企研發(fā)的目標(biāo)，也在多個(gè)癌種中展現(xiàn)出很好的療效,。今天我們就來(lái)聊一聊生物導(dǎo)彈ADC的發(fā)展之路,。

什么是ADC？眾所周知,，化療雖然高效但并不能區(qū)分腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞,，從而導(dǎo)致很大的毒副作用,；靶向治療能精準(zhǔn)的狙擊腫瘤細(xì)胞，但難逃耐藥的“魔咒”,。如果將化療與靶向治療相結(jié)合會(huì)不會(huì)達(dá)到1+1>2的效果呢,？于是，ADC藥物應(yīng)運(yùn)而生,。ADC類(lèi)藥物,，就是將靶向特定抗原的抗體（mAb），通過(guò)連接子（linker）與藥物載荷-細(xì)胞毒小分子（payload）連接在一起,。ADC藥物依靠抗體的特定靶向性到達(dá)腫瘤細(xì)胞,，再通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入到細(xì)胞，在低pH值或溶酶體蛋白的作用下linker斷裂,，釋放出細(xì)胞毒小分子,，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,，完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷,。

圖1. 抗體偶聯(lián)藥物結(jié)構(gòu)模式一個(gè)理想的ADC藥物需要四個(gè)部分的完美結(jié)合：1.靶點(diǎn)：針對(duì)腫瘤特異（相關(guān)）性抗原，較高的表達(dá)水平,，良好的內(nèi)吞效率,、良好的抗原親和力、無(wú)免疫原性,、藥物可及性,；2.連接臂：血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在細(xì)胞內(nèi)快速解體,，高效釋放毒物,；3.連接方式：定點(diǎn)偶聯(lián)，產(chǎn)生均一的抗體偶聯(lián)物,；4.毒素分子：一般要求毒素毒性足夠強(qiáng),，達(dá)到單使用使IC50<1nmol；足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性,；毒物的作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi),。雖然有了藥物的初步構(gòu)想，但真正能用于與臨床上需要長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)驗(yàn)證,。

夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí) ADC藥物誕生了早在20世紀(jì)60年代,，文獻(xiàn)中就報(bào)道了動(dòng)物模型中ADC藥物的使用；20世紀(jì)80年代,，研究者們開(kāi)始進(jìn)行了基于小鼠免疫球蛋白G（IgG）分子的ADC的臨床試驗(yàn),。從臨床試驗(yàn)到正式獲批，是漫長(zhǎng)的20年的等待,。

圖2.ADC藥物發(fā)展史

在2000年,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了的第一個(gè)ADC藥物——Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，一種與卡奇霉素結(jié)合的抗CD33人源化單克隆抗體），用于治療急性髓性白血病患者,。但第一代的產(chǎn)品再臨床應(yīng)用中可能會(huì)存在很多缺陷往往成了炮灰,。在批準(zhǔn)后一項(xiàng)研究中，Mylotarg與化療相結(jié)合并未表現(xiàn)出比單獨(dú)化療更高的生存率和更高的致死毒性率,，這導(dǎo)致輝瑞公司2010年自愿將此該藥物從市場(chǎng)上撤出,。

圖3. Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）結(jié)構(gòu)式雖然以Mylotarg為代表的第一代ADC藥物都還存在著很多需要改進(jìn)的地方，但Mylotarg無(wú)疑是ADC領(lǐng)域里程碑的存在,，此后十余款A(yù)DC產(chǎn)品紛紛上市,。

ADC藥物的發(fā)展與變更

1.Adcetris由于Mylotarg的不足，西雅圖遺傳學(xué)設(shè)計(jì)了自己的偶聯(lián)技術(shù),，通過(guò)可切割連接子mc-VC-PABC,，將金盞花素（MMAE）生物偶聯(lián)到抗CD30 抗體的半胱氨酸殘基上，武田的Adcetris于 2011年被FDA批準(zhǔn)用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療,。Adcetris在血液中可穩(wěn)定存在,，在被CD30陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，可釋放出MMAE,。2020年,，Adcetris（安適利）在中國(guó)上市。

圖4. Adcetris作用機(jī)制

2.Kadcyla羅氏的Trastuzumab emtansine（Kadcyla）于2013年2月獲得FDA批準(zhǔn),，用于治療之前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)化療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,。Kadcyla，是一個(gè)靶向HER2 抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC),，含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠單抗(Trastuzumab)和微管抑制劑DM1(美登素maytansine衍生物),，兩者通過(guò)穩(wěn)定硫醚連接物(MCC)共價(jià)連接，其結(jié)構(gòu)如下圖所示,，該藥也已經(jīng)于2020年在中國(guó)獲批,。

圖5. Trastuzumab emtansine（Kadcyla）結(jié)構(gòu)式

3.Besponsa2017年8月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞的CD22抗體inotuzumab 與烯二炔毒素ozogamicin 的ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin）,，用于成人復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞ALL,。Besponsa的毒素部分是一類(lèi)叫做烯雙炔的巨毒化合物。這類(lèi)化合物在細(xì)胞內(nèi)被引爆可以發(fā)生Bergman重排生成雙自由基,，這對(duì)細(xì)胞內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)相當(dāng)于一顆原子彈,。

4.Lumoxiti2018年9月 ，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿斯利康（AstraZeneca）的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）上市用于治療既往已接受過(guò)至少2種系統(tǒng)療法（包括嘌呤核苷類(lèi)似物[PNA]）治療失敗的復(fù)發(fā)性或難治性毛細(xì)胞白血?。℉CL）成人患者,。Lumoxiti由一種抗CD22抗體的結(jié)合域與毒素融合，Lumoxiti結(jié)合與CD22后,，會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化,、加工并釋放已修飾的蛋白毒素,，抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)的翻譯，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,。Lumoxiti成為過(guò)去20多年來(lái)獲批治療HCL的首個(gè)藥物,，標(biāo)志著HCL臨床治療的一個(gè)重大里程碑。

5.Polivy羅氏的Polivy是一種靶向CD79b的首創(chuàng)ADC,，于2019年6月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn),，聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（以下簡(jiǎn)稱：BR療法），治療既往已接受至少2種療法的R/R DLBCL患者,。Polivy由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成,。

6.Padcev(EV)2019年12月18日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)安斯泰來(lái)的靶向Nectin-4抗體與微管抑制劑偶聯(lián)物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）,，用于治療先前已接受程序性死亡受體1（PD-1）或程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑和含鉑化療的局部晚期（當(dāng)癌癥變得太大而無(wú)法手術(shù)切除）或轉(zhuǎn)移性（當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散到身體的其他部位時(shí)）尿路上皮癌的成年患者,。

7.Enhertu(DS-8201)為了使伊立替康衍生物與精心設(shè)計(jì)的連接體結(jié)合，日本第一三共公司開(kāi)發(fā)了DXd（exatecan或DX-8951）,。DXd是一種比SN-38體外對(duì)癌細(xì)胞活性高10倍的細(xì)胞毒性劑,。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應(yīng)殺死鄰近的癌細(xì)胞,，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個(gè)優(yōu)勢(shì),，但半衰期短,，可避免靶外毒性,。2019年12月21日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DS-8201用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療,。該藥也于今年在我國(guó)香港獲批上市,。在大陸的上市申請(qǐng)也已經(jīng)獲受理。

圖6.Enhertu結(jié)構(gòu)式DS-8201a能夠在體內(nèi)有效地將DXd輸送到異質(zhì)性腫瘤中,，并顯示出很高的治療效果,。去年，在轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的III期臨床研究中,，DS-8201a成功地與T-DM1進(jìn)行了比較,，并最終于2019年12月底獲得FDA批準(zhǔn)。

8.Trodelvy(SG)Immunomedics（已被吉利德收購(gòu)）設(shè)計(jì)了Sacituzumab-govitecan（SG）是一種抗TROP-2單抗,，通過(guò)具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來(lái)酰亞胺連接體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián),。FDA于2020年4月批準(zhǔn)用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），在此之前,，復(fù)發(fā)難治的三陰乳癌幾乎沒(méi)有有效的治療藥物,。

圖7.Trodelvy結(jié)構(gòu)式

9.Blenrep2020年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）Blenrep（belantamab mafodotin,，GSK2857916）上市,，作為一種單藥療法,，用于治療先前已接受過(guò)至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑,、一種免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者,，該藥是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的ADC，Blenrep是全球獲批的第一個(gè)BCMA靶向療法,。

10.AkaluxAkalux（研發(fā)代號(hào)ASP-1929） ,，是由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構(gòu)成的ADC，可靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）,。由于添加了光反應(yīng)物質(zhì),，ASP-1929在與腫瘤靶向結(jié)合之后，可以在局部被由光導(dǎo)纖維釋放的紅色激光激活,，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡,。其獨(dú)特之處在于，利用抗體介導(dǎo)的靶向遞送實(shí)現(xiàn)高度腫瘤特異性,，同時(shí)利用激光激活生物物理機(jī)制精確地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的快速死亡,，且避免傷害周?chē)＝M織。2020年9月25日,，日本樂(lè)天醫(yī)療宣布其全資子公司樂(lè)天醫(yī)藥（Rakuten Medical）的Akalux與BioBlade激光系統(tǒng)醫(yī)療器械聯(lián)合使用在日本獲批上市,，用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。

11.Zynlonta2021年4月,，Zynlonta獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn),，用于治療已接受過(guò)2種或多種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性（r/r）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括DLBCL,、起源于低級(jí)別淋巴瘤和高級(jí)別細(xì)胞淋巴瘤的DLBCL,。Zynlonta是全球第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批的CD19靶向ADC，作為單一制劑治療r/r DLBCL成人患者,。

圖8.Zynlonta結(jié)構(gòu)式

12.愛(ài)地希2021年6月9日,，中國(guó)藥監(jiān)局宣布：我國(guó)首個(gè)原創(chuàng)性ADC新藥——維迪西妥單抗（商品名：愛(ài)地希?，研究代號(hào)：RC48）獲得上市批準(zhǔn),。榮昌生物的維迪西妥單抗獲批,，打破了ADC藥物領(lǐng)域無(wú)原創(chuàng)國(guó)產(chǎn)新藥的局面，填補(bǔ)了全球HER2過(guò)表達(dá)胃癌患者后線治療的空白,。與全球同類(lèi)ADC藥物相比,，該藥采用全新的、親和力更強(qiáng),、內(nèi)吞效果更好的人源化抗體迪西妥單抗,，并使用先進(jìn)的連接子和小分子細(xì)胞毒藥物，具有專(zhuān)一的靶向性,、更高的療效及更好的安全性,。

13.Tivdak2021年9月20日,，Genmab公司和Seagen公司共同宣布美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）上市，用于治療化療期間或化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌,。這是FDA批準(zhǔn)的第一款靶向組織因子（TF）的抗體偶聯(lián)（ADC）藥物,。ADC已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域炙手可熱的明星產(chǎn)品，目前全球多家企業(yè)廣泛布局ADC產(chǎn)品線,，ADC的藍(lán)圖已經(jīng)繪就,，未來(lái)可期。