▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報道

阿茲海默?。ˋD）患者的大腦中,，β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積是一個標(biāo)志性的病理現(xiàn)象。因此,，Aβ的產(chǎn)生通路成為AD治療的一個主要靶點,。

多肽片段Aβ的“前身”是一種跨膜蛋白質(zhì)淀粉樣前體蛋白（APP）。這種蛋白質(zhì)經(jīng)過不同酶的加工會產(chǎn)生不同長度的多肽片段,?？茖W(xué)家們經(jīng)過多年研究逐漸了解到，當(dāng)全長的APP經(jīng)過β-分泌酶（BACE）和γ-分泌酶這兩種酶復(fù)合體的酶切后,，會釋放較長的Aβ肽,。隨著年齡的增長，長片段Aβ傾向于聚集,，形成對神經(jīng)細(xì)胞有毒性的淀粉樣蛋白原纖維,。

盡管通過限制BACE的活性來減少Aβ在AD的治療中被寄予厚望，然而靶向BACE的一些抑制劑卻止步于臨床試驗,。因此,，一些科學(xué)家試圖尋找有沒有其他調(diào)節(jié)這一過程的更好靶點。

近日,，哈佛醫(yī)學(xué)院的Dennis Selkoe教授與其同事進一步闡明了Aβ的產(chǎn)生機制,。研究人員首次從動物和人腦組織中分離出了由APP和兩種酶復(fù)合體組成的大分子量復(fù)合物，并且具有催化活性可以產(chǎn)生Aβ,。而干擾這一復(fù)合物的穩(wěn)定會減少Aβ,，為開發(fā)新的AD藥物提供了潛在的新靶點。這項研究發(fā)表于《Journal of Cell Biology》,。

Dennis Selkoe教授的研究團隊長期專注于研究神經(jīng)退行性疾病,，他們發(fā)現(xiàn)在正常情況下把APP切短的兩種酶，α-分泌酶和γ-分泌酶,，會形成很大的復(fù)合物來幫助加工APP,，且不會產(chǎn)生有害的Aβ片段。那么,，在產(chǎn)生有神經(jīng)毒性的Aβ過程中,，起類似作用的BACE和γ-分泌酶是不是也以類似的模式來加工APP？

▲本研究的通訊作者Dennis Selkoe教授畢生致力于研究AD等神經(jīng)退行性疾病（圖片來源：哈佛大學(xué)Program in Neuroscience主頁）

因此,，這一次研究人員首先檢驗了這一點,。采用一系列生物化學(xué)方法，他們在小鼠大腦中得到的膜結(jié)構(gòu)中,，的確發(fā)現(xiàn)APP、BACE以及部分γ-分泌酶也會結(jié)合在一起,，組成大分子量的復(fù)合物,。

不過，APP與這兩種酶“在一起”還不能說明什么問題,，接下來還需要確認(rèn)它們在一起是不是做了什么,。研究人員采用了與家族性AD有關(guān)的一種突變APP，通過長片段Aβ的產(chǎn)生比例來檢查大分子量復(fù)合物是否有酶切的活性,?！敖Y(jié)果告訴我們，這個大分子量復(fù)合物確實有助于產(chǎn)生Aβ,，在一起的BACE和γ-分泌酶在功能上也是有關(guān)聯(lián)的,。”第一作者劉磊博士說,。

通過小鼠的腦組織初步驗證了最初的想法后,，研究人員又從人類腦組織中得到了同樣的結(jié)果。而且還發(fā)現(xiàn)一個線索：抑制復(fù)合物中γ-分泌酶的作用,，產(chǎn)生的Aβ會有所減少,。

既然如此，針對這個分泌酶復(fù)合物來限制有毒Aβ的產(chǎn)生,，有沒有可能作為潛在的AD治療策略呢,？令人振奮的是，劉磊博士找到了一種叫做櫟櫻酸（roburic acid）的化合物,，它可以干擾酶復(fù)合物的形成,，在培養(yǎng)的細(xì)胞中達(dá)到抑制長片段Aβ產(chǎn)生的效果。

▲不同抑制劑影響B(tài)ACE/γ-分泌酶的機制示意圖