說起β淀粉樣蛋白,，最近可謂是好消息連連，先是備受期待的Lecanemab（BAN2401）轉(zhuǎn)為正式獲批,，然后就接著Donanemab的精彩3期臨床研究結(jié)果,，或許年底之前,，我們就又能擁有第三款基于Aβ的阿爾茨海默病（AD）新藥了,。

如此繁榮景象,，和幾年前時不時就跳出一個新聞宣布新藥開發(fā)失敗真不可同日而語,。

當(dāng)然,，這也不是說從此以后Aβ藥物就前途一片光明，關(guān)于Aβ在AD病理中的作用,，我們還有很多的不了解,，Aβ藥物研究此前存在的問題今后也依然不會消失,，徹底搞清上下游機(jī)制,，才是解決難題的關(guān)鍵點(diǎn)。

近期,，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院宋偉宏團(tuán)隊(duì)在《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療（STTT）》雜志發(fā)表綜述文章,，系統(tǒng)性地討論了基于Aβ的AD療法所面臨的挑戰(zhàn)，文內(nèi)還捋順了過去30年來淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的演變,，非常值得一讀,。文章的通訊作者為宋偉宏教授和張韻副教授。

1984年,，Glenner和Wong發(fā)現(xiàn)Aβ是AD病理表現(xiàn)中淀粉樣斑塊的核心組分,，自此,，Aβ就站在了AD研究舞臺的最中央,，認(rèn)為Aβ為AD進(jìn)展最主要驅(qū)動力的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說也成為了AD發(fā)病機(jī)制最受認(rèn)可的理論,。

首先讓我們來回顧一下Aβ到底是怎么回事吧,。

Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）裂解而成,。在正常情況下,，APP通過非淀粉樣蛋白生成途徑完成一系列切割,，但是在AD中,，該過程更傾向于通過淀粉樣蛋白生成途徑進(jìn)行,，詳細(xì)過程可以參考下圖，其中關(guān)鍵的兩個酶是BACE1和γ分泌酶,。

Aβ的生成過程

有豐富的遺傳學(xué)證據(jù)支持,，Aβ就是AD中的那個大魔王,。

唐氏綜合征（DS）患者由于3條21號染色體而具有額外的APP基因,，他們會表現(xiàn)出典型的AD神經(jīng)病理學(xué),，包括淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié),；APP,、早老素1/2（PSEN1/2）基因的突變會增加Aβ的產(chǎn)生,，從而提升Aβ42/Aβ40,、促進(jìn)斑塊形成，它們也是常染色體顯性遺傳早發(fā)性家族性AD（FAD）的病因,；冰島人群中發(fā)現(xiàn)的APP突變減少了Aβ的產(chǎn)生,，因此具有對AD的保護(hù)作用,；遲發(fā)性散發(fā)性AD（SAD）的諸多風(fēng)險因素被認(rèn)為與Aβ形成和清除有關(guān)……

不論怎么看,，Aβ在AD進(jìn)展中都有著至關(guān)重要的作用,。

1992年,，Hardy和Higgins提出了淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，假設(shè)大腦中的Aβ沉積是AD發(fā)病的起點(diǎn),，導(dǎo)致隨后的tau纏結(jié),、神經(jīng)元丟失/功能障礙以及認(rèn)知下降,。這一假說在隨后的漫長年月中不斷得到新的證據(jù)補(bǔ)充，并成為AD病理研究的中流砥柱,。

淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的里程碑事件

黃框：主要研究成果；藍(lán)框：Aβ毒理研究,；綠框：診斷應(yīng)用；橙框：重要的AD抗Aβ療法

隨著新證據(jù)的不斷出現(xiàn),，我們對“究竟到底什么在毒害神經(jīng)元”這一問題的認(rèn)知改變是最大的,。

Aβ以可溶性單體形式分泌，單體隨后經(jīng)過一系列復(fù)雜的交聯(lián)轉(zhuǎn)變?yōu)楣丫垠w,、原纖維等聚集體,，并最終形成斑塊。起初,，研究重點(diǎn)都關(guān)注于大的不溶性Aβ原纖維,，但近年來的研究結(jié)果顯示,，Aβ低聚物才是真的“毒辣”。

Aβ沉積過程及生理學(xué)效應(yīng)

Aβ寡聚體的負(fù)面影響頗多,，它能直接與細(xì)胞膜的脂質(zhì)和膽固醇成分相互作用,，形成通道破壞膜完整性和通透性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,，同時,，富含膽固醇的脂筏為Aβ合成提供了理想環(huán)境并促進(jìn)了Aβ與膜的相互作用。

Aβ寡聚體還會改變突觸的形態(tài)和密度,，導(dǎo)致突觸可塑性受損,，這是AD早期的關(guān)鍵病理表現(xiàn),，也與患者認(rèn)知下降密切相關(guān),。值得注意的是,，這一過程中tau蛋白似乎也有角色,，多項(xiàng)研究顯示，缺失tau蛋白可防止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元功能障礙,。

Aβ與tau之間的關(guān)系相輔相成，Aβ可通過CDK5,、GSK3等加速tau蛋白過度磷酸化,，還影響tau的聚集和纏結(jié)形成,；另一方面,，tau蛋白的毒性狀態(tài)也影響Aβ的產(chǎn)生,，敲除APP/PS1小鼠中的tau基因能夠抑制APP的淀粉樣蛋白生成途徑和Aβ產(chǎn)生,。

除此之外,，Aβ寡聚體在誘發(fā)神經(jīng)炎癥,、誘導(dǎo)線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激,、改變神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng),、損害大腦網(wǎng)絡(luò)等方面都有影響,。

一直以來，AD都面臨著缺少有效治療的困境,。在aducanumab出現(xiàn)之前,，AD僅有5種療法，都只針對AD癥狀進(jìn)行緩解,，無法真正改變疾病進(jìn)程,。

在AD新藥研發(fā)賽道中,，Aβ是備受關(guān)注的靶點(diǎn),。根據(jù)ALZFORUM統(tǒng)計的數(shù)據(jù),，截至2023年3月，共有298種新療法在研,，其中76種以Aβ為靶點(diǎn)，按機(jī)制可大致分為四類：①減少Aβ形成,，②增加Aβ降解和清除,，③中和可溶性Aβ寡聚體，④直接抑制Aβ聚集,。

目前,，aducanumab和lecanemab拿到FDA的通行證,，在此之前已有38種藥物因無效或毒副作用中止開發(fā),。

BACE1抑制劑和γ分泌酶抑制劑在很早就走進(jìn)了死胡同。BACE1與許多其他天冬氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)相似,，且活性位點(diǎn)的尺寸相對較大,，很難被小分子精準(zhǔn)靶向,，所有BACE1抑制劑已經(jīng)宣布停止研發(fā)。類似的,，γ分泌酶抑制劑也因?yàn)閲?yán)重的副作用終止了臨床研究。

比起小分子藥物,，免疫療法更被看好,。主動免疫例如ALZ-101,、ACI-24、ABvac,、UB-311等AD疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,，其中UB-311在2022年3月進(jìn)入了FDA的快速通道。

前文提及的aducanumab和lecanemab則屬于被動免疫,，除了這兩種之外,，還有g(shù)antenerumab,、crenezumab,、donanemab、solanezumab進(jìn)入臨床階段,。但同類藥不同命，A和L已獲批,，D眼看也在獲批路上,，G/C/S卻效果不佳難以繼續(xù)了。

由此可見,，抗Aβ療法的研發(fā)成功率屬實(shí)不高,。阻礙之一就是，雖然Aβ寡聚體有細(xì)胞毒性,，但是生理水平的可溶Aβ也有它固有的生物學(xué)功能,，包括增強(qiáng)長時程增強(qiáng)（LTP）、刺激神經(jīng)元分化,、提高大腦修復(fù)損傷,、抑制氧化應(yīng)激、抗菌,、抗腫瘤等,。在治療時，必須考慮到這些功能——理想狀態(tài)下,，應(yīng)當(dāng)更精確地靶向有毒的原纖維和低聚物,，保留正常水平的Aβ單體。

Aβ的生理功能

同時,，我們在基礎(chǔ)研究和臨床研究上也有欠缺,。

AD是一種復(fù)雜的疾病,，受遺傳、生活方式和環(huán)境因素多方面影響,，雖然我們現(xiàn)在已經(jīng)有了一些轉(zhuǎn)基因動物模型,，但它們并不能真正地反應(yīng)遲發(fā)性AD的發(fā)展，一個例子就是,，小鼠模型尚未復(fù)現(xiàn)AD患者中存在的廣泛神經(jīng)元丟失現(xiàn)象,。

臨床方面，Aβ沉積時間實(shí)際上非常早,，可能早于癥狀出現(xiàn)數(shù)十年,，這就為尋找真正的治療窗口帶來了很大的困難。找到合適的生物標(biāo)志物來鑒別出AD的早期階段對于治療至關(guān)重要,。

綜述中也討論了未來Aβ療法前行的方向,。

研究者認(rèn)為，考慮到AD復(fù)雜的疾病表現(xiàn),，同時開展針對多種病理的聯(lián)合療法，應(yīng)當(dāng)能夠更好地應(yīng)對病理級聯(lián)反應(yīng),。而基于機(jī)制的療法在無癥狀階段啟動能夠取得更好的效果,。

此外，源自人類多能干細(xì)胞的3D腦類器官的發(fā)展,，為更好地模擬神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新方法,。目前已經(jīng)有了三種AD表型的腦類器官：以激動劑誘導(dǎo)Aβ42產(chǎn)生；使用家族性AD患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制作類器官,；將患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中AOPE3轉(zhuǎn)化為APOE4制作散發(fā)性AD腦類器官,。問題在于，當(dāng)前的腦類器官培養(yǎng)時間還限制在6個月之內(nèi),，或許很難發(fā)展到“衰老”階段,，制作有血管系統(tǒng)的腦類器官應(yīng)該可以解決這個問題。

用于早期篩查的有效生物標(biāo)志物也是必須的,，近期也有新研究發(fā)現(xiàn)了有力的新標(biāo)志物,，或許能夠改變當(dāng)前的診斷框架。