前段時間,，美國國會宣布將國立衛(wèi)生研究院（NIH）在阿爾茨海默病方面的科研預算提高三倍,，總額達到19億美元，占比達到NIH總預算的5%,，希冀充足的科研資金能夠吸引到更多的研究者進行AD相關研究,。像這樣的大手筆之前只在面對癌癥和艾滋病時出現(xiàn)過。[1]

與此相對的是,，AD的形勢的確已經(jīng)火燒眉毛,。目前，AD已經(jīng)成為美國第六大死因,，預計到2050年全美將有1400萬人患病,，如此龐大患者群體的治療費用和其他社會負擔將是無法想象的天文數(shù)字。

然而諸多科學家卻對國會的決定抱著相當?shù)挠^望態(tài)度,，畢竟此坑太深,，各大頂尖藥企在AD上吃的虧，已經(jīng)足夠讓所有人都在進入這個領域之前一想再想了,。

近期,，一項發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上的新研究[2]，又給AD的新藥研發(fā)蒙上了一層陰影,。美國西北大學研究者發(fā)現(xiàn),，在成年小鼠中敲除β淀粉樣蛋白相關的酶BACE1，雖然不會帶來神經(jīng)發(fā)育的相關缺陷,，但是海馬體苔蘚纖維束卻受到了明顯的影響,，長度縮短了近30%！

考慮到這部分大腦區(qū)域與記憶,、學習等認知功能密切相關,，這或許意味著使用BACE1抑制劑治療或預防阿爾茨海默病,，很可能會帶來導致海馬缺陷的副作用,！部分臨床試驗的結果也暗示這個猜測的真實性,。

阿爾茨海默病最主要的病理特征就是β-淀粉樣蛋白沉淀形成的老年斑，科學家在如何阻止以及逆轉(zhuǎn)β-淀粉樣蛋白上想盡了辦法,。β-淀粉樣蛋白來自淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的水解,，這個過程需要兩類重要的酶，β-分泌酶和γ-分泌酶,，這兩種酶也就成了各大藥企爭相研究的熱門治療靶點,。

不過一個不好的消息是，γ-分泌酶抑制劑似乎已經(jīng)提前退出賽道了,。

多家企業(yè)開發(fā)的γ-分泌酶抑制劑,，不僅未能減緩輕至中度AD患者的疾病進展，實際上反而令患者的認知功能更加惡化了,，還伴有明顯的精神,、胃腸道、免疫以及其他方面的副作用[3,4],?？茖W家認為，這是因為γ-分泌酶底物不僅有APP一個,，大劑量抑制劑的使用同時也影響了其他生理功能必須的通路,。

這讓科學家們面對β-分泌酶，也就是β位點APP切割酶1（BACE1）,，也必須多提個小心了,，因為BACE1也同樣的具有多種底物，BACE1抑制劑的安全性并沒有萬全保障,。

科學家的擔心不無道理,，敲除了BACE1基因的小鼠表現(xiàn)出了多種異常的生理狀況，比如出生即體型較小,，壽命也不長[5],，神經(jīng)元髓鞘形成減少[6,7]，自發(fā)性癲癇和異常腦電圖[8,9],，記憶功能缺陷[10,11],，軸突生長異常[12-15]以及其他的異常表型。

不過由于從小鼠還在媽媽肚子里的時候敲除就開始了,，科學家暫時還不能確認這些問題是單純因為缺少BACE1,，還是發(fā)育過程中存在發(fā)育缺陷，這對評估患者使用BACE1抑制劑治療的安全性是很模糊的,。

為了解決這個問題,，西北大學的研究者們制作了兩種不同的小鼠模型，一種在出生后不久即失去BACE1表達，這種缺失僅限于小鼠的前腦,，從檢測結果來看小腦和腦干仍舊存在BACE1的表達,；另一種小鼠則在出生三個月成年之后，受他莫昔芬誘導實現(xiàn)全身敲除BACE1,，由于他莫昔芬的滲透性不一致,，小鼠皮質(zhì)和海馬中基本喪失了BACE1表達，不過皮質(zhì)下區(qū)域和嗅球還存在一些BACE1,。

如此生長六個月之后,，研究者們對小鼠進行了一次“體檢”。

可見BACE1水平下降了90%以上,，其底物則有所升高

這兩種小鼠,，特別是成年后才失去BACE1的小鼠，居然并沒有像BACE1敲除小鼠那樣百病纏身,。

先說那些只有前腦敲除了BACE1的小鼠,，它們出生后就失去了BACE1，但是它們的壽命并未受到影響,，癲癇發(fā)作和神經(jīng)脫鞘都明顯少于從胚胎就敲除了BACE1的小鼠,。認知功能測試也顯示，這些小鼠學習速度稍微慢了一些,，但是記憶能力毫無損失,。

那些成年后才失去BACE1的小鼠就更加正常了，它們都沒出現(xiàn)癲癇和神經(jīng)脫鞘,，學習和記憶能力也全部正常,。比較意外的是這些小鼠比正常小鼠反而胖了一些，研究者也并不知道為什么,。

由此我們或許能夠得出結論了,，那些異常的表型，應該是由于BACE1缺失導致的發(fā)育不良造成的,。

可見不存在神經(jīng)脫鞘

當進一步進行解剖學檢查,，研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠大腦中還是發(fā)生了變化,，敲除了BACE1的小鼠大腦海馬中苔蘚纖維的軸突明顯不太一樣了,。

正常情況下，這些神經(jīng)元將沿著海馬的各層結構向外延伸,，與其他腦區(qū)神經(jīng)元形成新的突觸,，但是成年后敲除BACE1的小鼠苔蘚纖維長度明顯縮短了，神經(jīng)元的連接方式也產(chǎn)生了混亂,。這種變短的神經(jīng)束大約占了30%,，這也和缺失BACE1小鼠的表現(xiàn)是一致的,。

在此前的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)BACE1的底物之一,，CHL1的敲除會導致小鼠的海馬和嗅球中軸突生長的障礙[13],，這也和這次研究觀察到的數(shù)據(jù)一致，說明CHL1可能在軸突的定位引導上有關鍵的作用,。

見白色箭頭處,，神經(jīng)束長度明顯減少

雖然這個變化并沒有帶來實質(zhì)上認知功能的變化,，但是研究者認為這不能排除研究方法不夠敏感的問題,。而且考慮到人腦的神經(jīng)元交互更加復雜[16]，研究者認為抑制BACE1功能對人造成的影響或許會更大,。

值得一說的是,，有科學家指出，三期EPOCH試驗中失敗的BACE1抑制劑verubecestat,，接受了治療的患者海馬體積確實略有縮小了,，這或許意味著BACE1抑制劑的副作用問題在臨床上真的不能忽視，后期的臨床試驗或許需要把海馬體積作為補充標準之一,。

本項研究的通訊作者Robert Vassar也指出,，很多BACE1抑制劑臨床試驗中，藥物的用量影響已接近研究的水平,，對BACE1的抑制接近90%[17-20],，臨床研究必須考慮到這一點，并降低藥量,。

這個觀點得到了約翰霍普金斯大學Philip Wong教授的認同,，他建議對BACE1功能的抑制不能超過50%，以保證神經(jīng)元的正常功能,。

當然,，BACE1抑制劑的安全性還需要更多實驗去驗證，它的治療效果驗證則又需要更多的投入,。希望能有更多科學家不畏艱險投身“天坑”,，讓我們有生之年能見到AD被攻克的一天。

參考資料：

[1] http://www./news/2018/08/alzheimer-s-gamble-nih-tries-turn-billions-new-funding-treatment-deadly-brain-disease

[2] http://stm./content/10/459/eaao5620

[3]https://www./news/research-news/deja-vu-ad-patients-again-look-worse-g-secretase-inhibitor

[4]https://www./news/research-news/lilly-halts-identity-trials-patients-worsen-secretase-inhibitor

[5]D. Dominguez, J. Tournoy, D. Hartmann, T. Huth, K. Cryns, S. Deforce, L. Serneels, I. E. Camacho, E. Marjaux, K. Craessaerts, A. J. M. Roebroek, M. Schwake, R. D’Hooge, P. Bach, U. Kalinke, D. Moechars, C. Alzheimer, K. Reiss, P. Saftig, B. De Strooper, Phenotypic and biochemical analyses of BACE1- and BACE2-deficient mice. J. Biol. Chem. 280, 30797–30806 (2005).

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[9]B. D. Hitt, T. C. Jaramillo, D. M. Chetkovich, R. Vassar, BACE1?/? mice exhibit seizure activity that does not correlate with sodium channel level or axonal localization. Mol. Neurodegener. 5, 31 (2010).

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[20]https://www./news/research-news/conditional-bace1-knockouts-hippocampal-axons-compromised

本文作者 | 代絲雨