1.4.2 創(chuàng)新藥

　　新藥申請（New Drug Application, NDA）是新藥研發(fā)者向FDA正式申請在美國上市所必須遵循的程序。NDA不僅是針對新化學分子而言,，符合以下情況均須經(jīng)FDA新藥審批程序：

　　新化學成分（NCE）,；

　　原批準藥品相同化學成分的新鹽基、新酯基,；

　　原批準藥品的新配方組成,；

　　原批準藥品的新適應癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用）；

　　新劑型,、新給藥途徑,、新規(guī)格（單位含量）,；

　　兩種以上原批準藥品的新組合。

1.4.2.1 新藥應具備的特點

　　美國醫(yī)藥法規(guī)要求新藥上市前必須證明安全性和有效性,，而這種安全性和有效性的證據(jù)必須來自嚴格控制的,、以人為對象的臨床研究。FDA認為新藥應具備以下特點：

　　明確的研究目的,；

　　恰當?shù)脑囼炘O(shè)計,，能正確地對試驗組和對照組進行藥效定量比較和評價；

　　確切定義患者對治療反應的評價方法,；

　　有科學依據(jù)的患者篩選方法,；

　　有適當措施將偏向性減到最小。

　　凡經(jīng)過臨床研究證明安全和有效的藥品都可以向FDA（CDER,、CBER和CDRH）申報NDA,，F(xiàn)DA對新藥的審評原則是：只要證明藥品效益大于風險，便可以相對安全地批準上市,。

1.4.2.2 評審時間

　　在評審時間上,，F(xiàn)DA根據(jù)藥品的治療特性，采取靈活的評審機制,，在評審時間上一般分為'標準'和'優(yōu)先'兩類,。

　　對'能夠在治療、診斷或防止疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品類',，F(xiàn)DA根據(jù)相關(guān)規(guī)定（《政策和程序手冊》）采取'優(yōu)先評審'（Priority Review）,，評審時間由10個月縮短為6個月；對那些'加速審批治療嚴重或危及生命的疾病的藥品',，F(xiàn)DA還可以實施'加速審批'（Accelerated Approval），即FDA允許在確切的治療效益證據(jù)未全部收集到之前批準新藥申請,；此外FDA審批還有'快徑'（FastTrack）方式,，即在藥品研發(fā)的過程中，由主辦者和FDA的共同協(xié)作,，適用于填補一個尚未被滿足的醫(yī)療需求,，即針對那些有潛力治療嚴重和危急生命疾病的新藥研發(fā)和審批；針對治療艾滋病和與HIV有關(guān)病狀的藥品而言,，美國人類健康服務部建立了'平行雙軌'（Parallel Track）審批政策,，即允許那些沒有被納入臨床研究的藥品提前用于治療艾滋病患者和HIV感染者。

1.4.2.3 NDA申報格式

　　NDA的撰寫和編纂可按照《聯(lián)邦管理法》第21 CFR 314.50條NDA要求,，也可采取ICH建立并廣泛實施的《通用技術(shù)文件》（CTD）模式,。藥物檔案（DMF）也是NDA部分資料申報的形式之一，用以支撐臨床研究申請（IND）和新藥申請（NDA和ANDA）,。申報材料形式可采用書面,，也可采用電子申報,，F(xiàn)DA目前鼓勵采用電子申報，因容易檢索,，加快評審速度,。

　　1、CTD簡介

　　隨著全球經(jīng)濟發(fā)展的一體化,，制藥工業(yè)的質(zhì)量管理規(guī)范（GMP,、GLP、GCP等）,、電子商務和電子文件的盛行和成熟,，使全球性藥品監(jiān)管的協(xié)調(diào)統(tǒng)一也納入各個國家的議事日程。ICH經(jīng)過多年的協(xié)商討論,，指導委員會于2000年11月份正式建議新藥申請采納CTD形式,。CTD是全球性藥品申報撰寫的大變革，目前,，多數(shù)制藥企業(yè)都在以CTD形式向ICH成員國家申報藥品上市申請,。CTD具有統(tǒng)一的新藥申請內(nèi)容設(shè)計（包括臨床、非臨床和化學生產(chǎn)控制信息）,，旨在可滿足ICH成員國家和地區(qū)的申報要求,，而無需對每個國家的新藥申報資料進行重新組編，以節(jié)省人力和物力資源,。

　　然而,，各國藥政部門各有其特殊的申報要求，基于這些差異,，申報各國的CTD也隨之需要進行一定程度的微小改動,，但這種統(tǒng)一形式的CTD修改工作量很小，最大限度地減少了藥品申報資料編撰的人力,、物力,，并縮短了審批時間。

表1-4：歐盟,、美國和日本CTD適用范圍

注：* 血液及血液成分制品除外,；數(shù)據(jù)來源：ICH

　　根據(jù)ICH的'通用技術(shù)文件'（CTD）要求，CTD內(nèi)容和格式如下：

　?、倌K1：行政管理和處方信息

　　1.1 包括模塊1在內(nèi)的CTD總目錄

　　1.2 各國家和地區(qū)要求的非通用文件

　　·新藥申請表-Form FDA 356h

　　·專利信息和專利技術(shù)

　　·禁令聲明書-Debarment Certification

　　·現(xiàn)場審查用復印件-NDA

　　·付費表-Form FDA 3397

　　·經(jīng)濟利益公開證書

　　·市場保護申明-Claimed Exclusivity

　　·處方信息,、樣品和標簽

　　·其他行政管理信息

圖1-3：CTD文件的三角結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：ICH

　　2、CTD申報內(nèi)容和格式大綱

　?、谀K2：通用技術(shù)文件概述

　　2.1 CTD目錄-CTD Table of Contents

　　2.2 CTD介紹-CTD Introduction

　　2.3 質(zhì)量總體概述-Quality Overall Summary

　　2.4 非臨床研究概述-Nonclinical Overview

　　2.5 臨床研究概述-Clinical Overview

　　2.6非臨床研究文字及表格總結(jié)-Nonclinical Writted andTabulated Summary

　　·藥理學研究-Pharmacology

　　·藥動學研究-Pharmacokinetics,，PK

　　·毒理學研究-Toxicology

　　2.7 臨床研究總結(jié)-Clinical Summary

　　·生物制藥學和有關(guān)的分析方法

　　·臨床藥理研究

　　·臨床效益

　　·臨床安全性

　　·各個臨床研究的摘要

　　③模塊3：質(zhì)量

　　3.1 模塊3目錄-Module 3Table of Contents

　　3.2 資料匯總-Body of Data

　　3.2.S 原料藥（原料藥DMF文件）

　　3.2.P 藥品制劑

　　3.2.P.1藥品制劑組成描述

　　3.2.P.2藥品制劑的研發(fā)

　　3.2.P.3藥品制劑的生產(chǎn)制造

　　3.2.P.4輔料控制

　　3.2.P.5藥品制劑質(zhì)量控制

　　3.2.P.6參考標樣或物質(zhì)

　　3.2.P.7包裝容器和密閉系統(tǒng)

　　3.2.P.8藥品制劑的穩(wěn)定性

　　3.3 參考文獻-Literature Reference

　　④模塊4：非臨床研究報告

　　1.1 模塊4目錄-Module 4Table of Contents

　　提供所有的非臨床研究報告及進行地點,。

　　1.2 研究報告-Study Reports

　　1.2.1藥理學

　　·主要藥效學

　　·次要藥效學

　　·安全性藥理學

　　·藥效學藥物相互作用

　　1.2.2藥動學

　　·分析方法及其驗證報告

　　·吸收

　　·分布

　　·代謝

　　·排泄

　　·代謝性藥物相互作用

　　·其他藥動學研究

　　1.2.3毒理學

　　·單劑量毒性試驗

　　·重復給藥毒性試驗

　　·基因遺傳毒性研究

　　·致癌性研究

　　·生殖及成長期毒性研究

　　·局部耐藥性

　　·其他毒理研究

　　1.3 參考文獻

　?、菽K5：臨床研究報告

　　5.1 模塊5目錄- Module 5Table of Contents

　　5.2 所有臨床研究的匯總表

　　5.3 臨床研究報告

　　5.3.1生物藥劑學研究報告

　　·生物利用度（BA）研究報告

　　·相對生物利用度研究和生物等效性（BE）研究

　　·體外-體內(nèi)（In Vitro-In Vivo）相關(guān)性研究報告

　　·人體研究的生物分析和分析方法報告

　　5.3.2利用生物材料進行的人體藥動學研究報告

　　·血漿蛋白結(jié)合度研究

　　·肝臟代謝和藥物相互作用研究

　　·利用其他人體生物材料的研究報告

　　5.3.3人體藥動學（PK）研究

　　·健康受試者藥動學和初始耐受性研究報告

　　·患者藥動學和初始耐受性研究報告

　　·內(nèi)因子藥動學研究報告

　　·外因子藥動學研究報告

　　·群體藥動學研究報告

　　5.3.4人體藥效學（PD）研究報告

　　·健康受試者藥效學和藥動/藥效研究報告

　　·患者藥效學和藥動/藥效研究報告

　　5.3.5藥效和安全性研究報告

　　·涉及所聲稱適應癥的藥效控制性臨床研究報告

　　·非控制性臨床研究報告

　　·多項臨床研究數(shù)據(jù)分析報告，包括正式的綜合分析,、薈萃分析,、銜接分析。

　　·其他研究報告

　　5.3.6上市后市場經(jīng)驗報告（針對已上市藥品而言）

　　5.3.7病例報告（CRF）和患者名單

　　5.4 參考文獻

　　以上是新藥申請CTD的撰寫大綱,，實際上每個標題下還有深入多層的分標題,，每項分標題下都有細節(jié)內(nèi)容。因此,，每一個NDA申報資料都是多年積累總結(jié)的各種報告和記錄匯集,，書面文件版NDA文件數(shù)目、內(nèi)容量相當大,，僅目錄本身就常常是三英寸厚的兩大卷,，因此醫(yī)藥行業(yè)常以'整卡車'來描述NDA申報資料。為此,，ICH為新藥申請發(fā)展建立了e-CTD電子申報規(guī)范,，并于2003年發(fā)表了指導文件（M2e-CTD電子通用技術(shù)文件規(guī)范3.0版），目前最新版本為2008年7月的3.2.2版,。

1.4.2.4 NDA的相關(guān)法規(guī)和指導文件

　　法規(guī)：《聯(lián)邦管理法》第21主題'食品與藥品'下的各大章標題,，其中副標題D為'人用藥品'，涉及章節(jié)為第314部分,。

　　指導文件：為協(xié)助,、指導企業(yè)進行新藥申報，F(xiàn)DA自1987年起,，陸續(xù)發(fā)布了包括《口服藥品的生物利用度和生物等效性研究--一般性考慮》,、《新藥申請化學生產(chǎn)控制部分的格式和內(nèi)容》、《藥物檔案》等數(shù)十個指導文件,，這些文件均可在FDA官方網(wǎng)站下載,，具體網(wǎng)址為：www.fda.gov/cder/guidance/index.htm。

1.4.2.5 NDA評審過程

圖1-4：NDA評審流程圖

　　新藥上市的審批過程起始于主辦者向FDA呈交NDA,。其評審依據(jù)如下：

　　新藥應可以安全有效地用于預防治療目的,，其效益應大于風險,。

　　藥品標簽說明應符合要求,，內(nèi)容應準確無誤。

　　藥品制造工藝和控制方法應足以保持該藥的特性,、強度,、質(zhì)量和純度。

　　若符合以上所有條件，F(xiàn)DA原則上批準該藥上市,。實際上,，藥品的整個審批過程存在許多細節(jié)問題，涉及多學科,。以謹慎為出發(fā)點,，F(xiàn)DA對新藥的'突破'歷來持懷疑態(tài)度。

　　FDA在收到NDA后,，首先進行形式審查,，按照規(guī)定FDA在收到NDA申請后60天之內(nèi)作出接受與否決定并頒發(fā)函件。若申報資料不完整（如缺乏某種臨床研究）,，F(xiàn)DA有權(quán)做出正式的拒收決定,，并出具詳細解釋拒收原因的函件通知申報者，申報者補充資料后可再次申報,。據(jù)FDA CDER統(tǒng)計,，NDA拒收率小于5%。

　　一旦FDA接受申請資料,，則按照規(guī)定程序及時間進行審核（見表1-5）,，新藥審評時間一般在幾個月至幾年不等，標準審批時間中值為2.5年,。

表1-5：FDA新藥審批的目標完成時限表