意大利特蘭托大學(xué)及倫敦癌癥研究中心研究人員利用下一代測序方法評估前列腺癌患者血液中雄激素受體(AR)基因的變化,，發(fā)現(xiàn)接受阿比特龍(abiraterone)治療之前AR基因未改變的患者生存期明顯長于AR基因發(fā)生改變的患者,，并且患者對藥物的抵抗性與AR基因兩個突變位點有關(guān),。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋去勢難治性前列腺癌對AR抑制藥物產(chǎn)生抵抗性的原因,。研究成果最近發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上(Romanel A, Tandefelt DG, Conteduca V， et al. ScienceTranslational Medicine, 2015,， 7(312):312re10),。

盡管前列腺癌最初可以采取去勢治療，但大多數(shù)患者最終會發(fā)展為去勢難治性前列腺癌,，這些患者通常會使用抑制AR基因的藥物來治療,，但這些藥物并不能治愈癌癥且患者會在一年內(nèi)產(chǎn)生抗藥性。在去勢治療之前,，AR基因突變在前列腺癌是罕見的,，但出現(xiàn)去勢抵抗后就不一樣了。研究人員試圖確定AR基因突變或拷貝數(shù)增加是否與患者對阿比特龍的抵抗性有關(guān),。由于獲取腫瘤組織切片對患者來說具有侵入性,，因此研究人員采用了非侵入性的方法即通過評估患者血液中循環(huán)腫瘤細胞DNA來尋求答案。

為了探討耐藥性的分子機制,，研究人員使用第二代測序方法檢測了217個血液樣本中AR基因的整個編碼區(qū),，這些血液樣本來自80名難治性前列腺癌患者，并且這些患者都在接受阿比特龍AR抑制劑治療,。研究人員并發(fā)現(xiàn)217個樣本中有81個樣本AR基因拷貝數(shù)增加,。此外，16個患者的41個樣本的AR基因存在非同義突變,。80名患者中有40%的人AR基因拷貝數(shù)增加或產(chǎn)生突變,，但二者之間負相關(guān)，即一名患者的AR基因傾向于只發(fā)生拷貝數(shù)增加或突變二者中的一種,?？傮w而言，無論是AR基因拷貝數(shù)增加還是突變,，患者病情都比擁有正常AR基因的患者嚴重,。

此外,，該研究團隊還識別了兩個突變位點T878A和L702H，這些位點在接受治療的常規(guī)樣本中并未出現(xiàn),。擁有這兩種突變的患者和AR基因擴增的患者,，其PSA水平都明顯降低,。研究人員在7名患者中找到了AR基因的這兩種突變點,，并假設(shè)這與對藥物的選擇性壓力有關(guān),。相比之下，前列腺癌患者AR基因拷貝數(shù)增加的趨勢在治療過程中并未改變,。大約30%未出現(xiàn)AR拷貝增加的患者最終出現(xiàn)了AR基因突變,。這意味著血液AR基因可作為去勢難治性前列腺癌評估的新指標(biāo),，對早期治療變化的評估有重要意義。

本文研究作者表示：“之前曾有研究支持AR基因拷貝數(shù)的增加與對阿比特龍的抵抗性有關(guān),，還有研究發(fā)現(xiàn)AR拷貝數(shù)增加與對阿比特龍的敏感性有關(guān),。未來的研究可能有助于解釋這兩種研究結(jié)果的差異?！贝送猓芯咳藛T表示,，擴大測序范圍可能有助于揭示與阿比特龍耐藥性有關(guān)的額外突變,。華盛頓大學(xué)及霍普金斯大學(xué)研究人員在該論文的評論中寫道，了解耐藥性的分子機制對新的臨床治療靶點和生物標(biāo)志的鑒定相當(dāng)重要,。