癌癥免疫療法CAR-T在國內(nèi)進(jìn)入臨床試驗的第五個年頭，依然前路不明,。10月16日,，國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局副局長焦雅輝表示，藥監(jiān)部門正在研究以CAR-T為代表的細(xì)胞治療的臨床上市機(jī)制,。今年9月,，國內(nèi)第一起免疫療法CAR-T醫(yī)療糾紛訴訟開庭審理，療法副作用引發(fā)質(zhì)疑,。面對復(fù)雜的監(jiān)管模式,，以及海內(nèi)外藥企的積極布局，癌癥免疫治療的“中國化”之路已經(jīng)開啟。

臨床：試驗而非應(yīng)用

焦雅輝介紹,，初步的想法是進(jìn)行規(guī)范的臨床研究,，將來可以按照藥品上市的一些臨床試驗來進(jìn)行互認(rèn)和管理，現(xiàn)在這個正在研究的過程當(dāng)中,。爭取早日能夠讓中國符合臨床安全有效的一些基本規(guī)則的CAR-T產(chǎn)品早日上市,，在臨床得到應(yīng)用。

癌癥免疫療法作為當(dāng)前世界上最先進(jìn)的癌癥治療方法,，已在黑色素瘤,、非小細(xì)胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤以及多個癌癥治療領(lǐng)域中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性,，包括治療后長期緩解,，并有可能治愈少數(shù)已發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的患者。而此前的傳統(tǒng)認(rèn)知中,，這種情況基本上是無法治愈的,。

CAR-T療法在中國從允許臨床應(yīng)用，到轉(zhuǎn)變?yōu)橹荒苓M(jìn)行臨床試驗,，再到作為細(xì)胞產(chǎn)品由國家藥監(jiān)局管理,，參照國際領(lǐng)先經(jīng)驗逐漸走向有序，如今發(fā)展得如火如荼,，吸引了眾多患者參與臨床試驗,。然而隨著臨床研究病例的增加，負(fù)面病例也隨之出現(xiàn),。9月14日,，國內(nèi)第一起免疫細(xì)胞療法CAR-T醫(yī)療糾紛訴訟在江蘇省徐州市開庭審理。江蘇省鹽城市的王志慧在身患淋巴瘤后參與了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的CAR-T臨床試驗,，兩周后病情惡化,，告別人世。其妻子卞秀芳將醫(yī)院告上法院,，并要求131萬元的賠償,。

盡管目前癌癥免疫療法在我國尚屬臨床試驗階段，但市場依然在悄悄運行,。上海市聯(lián)合律師事務(wù)所律師盧意光提到,，有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)，甚至非醫(yī)療機(jī)構(gòu),，假借免疫細(xì)胞療法的臨床研究之名,，行臨床應(yīng)用之實。中國裁判文書網(wǎng)案例顯示,，2017年11月,，蘇州佰通生物科技有限公司給一名急性淋巴細(xì)胞白血病患者輸入了另外一種癌癥免疫治療CAR-NK療法,，報價35萬元左右，后患者死亡,。實際上,，這家公司并不具備醫(yī)療資質(zhì)。

布局：中外藥企聯(lián)動

目前國際領(lǐng)先CAR-T療法企業(yè)均已在中國布局,。早在2016年,，Juno與藥明康德成立中國合資公司，宣布主攻CAR-T免疫治療,；Kite在上海與復(fù)興開展合作,，今年5月，其CAR-T免疫療法獲批臨床試驗,。

而中國也已有5家企業(yè)的6個項目獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),，進(jìn)入注冊性臨床試驗。分別為中國首個獲批CAR-T療法臨床試驗的南京傳奇,，上述合資公司藥明巨諾、復(fù)星凱特,，以及報批兩個項目的恒潤達(dá)生和銀河生物,。

4月28日，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會發(fā)布了《CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》（征求意見稿）,?！皣覍用娴木唧w標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該會隨著更多研究的開展逐步完善，CAR-T的GMP實驗室標(biāo)準(zhǔn)則要等到產(chǎn)品上市之后?，F(xiàn)在國家藥監(jiān)局也在不斷和申報企業(yè),、臨床專家探討CAR-T細(xì)胞治療的適應(yīng)人群，如何評價CAR-T細(xì)胞治療的療效以及維持時間,，從而更好地引導(dǎo)該行業(yè)的發(fā)展和后續(xù)批準(zhǔn)國內(nèi)產(chǎn)品上市,。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師應(yīng)志濤說,。

此外,，免疫抑制劑Opdivo和Keytruda在國內(nèi)的獲批上市，也被視為癌癥免疫治療搶灘市場的另一個信號,。目前在中國內(nèi)陸獲批上市的免疫治療劑PD-1抗體都采取了低于周邊海外市場的定價,，而中國藥企暫時仍處于臨床一期或二期階段。君實,、信達(dá),、恒瑞、百濟(jì)神州作為國內(nèi)PD-1藥物開發(fā)第一梯隊,，四家藥企目前均有超過5種以上的腫瘤適應(yīng)癥在同步開發(fā),。

監(jiān)管：藥品和療法均待規(guī)范

當(dāng)前在中國進(jìn)行的CAR-T臨床試驗,，大體可分為兩類，一類是計劃申報藥品的注冊類試驗,，由國家藥監(jiān)局審批,，完全按照藥品臨床試驗的各項準(zhǔn)則進(jìn)行。第二類,，則由醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的,，研究類臨床試驗，只需要獲得醫(yī)院倫理委員會的審查即可進(jìn)行,。目前國內(nèi)多數(shù)的臨床試驗主要按照第二類進(jìn)行,，即無需通過國家藥監(jiān)局審批，只要在醫(yī)院內(nèi)部通過審查即可進(jìn)行,，中國大部分的CAR-T臨床試驗都屬于此類流程,。

2017年12月，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》,，對其適用的細(xì)胞治療產(chǎn)品范圍進(jìn)行了限定,，是指用于治療人的疾病，來源,、操作和臨床試驗過程符合倫理要求,，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品。在不少業(yè)內(nèi)人士看來,，這一指導(dǎo)原則算是明確了CAR-T走上按照藥品監(jiān)管的規(guī)范路徑,，而藥品進(jìn)行臨床試驗必須經(jīng)過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，通常由制藥企業(yè)申請,。

實際上,，在國際臨床試驗登記網(wǎng)站ClinicalTrials.gov中，有152個臨床試驗登記來自中國,。但截至今年8月23日,，僅有21個CAR-T細(xì)胞制劑產(chǎn)品向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗申請?？梢?，大部分的CAR-T臨床試驗仍處于自由發(fā)展?fàn)顟B(tài)。

“現(xiàn)在這么多的CAR-T研究機(jī)構(gòu)大多是研究生物制劑的,，它們在操作規(guī)范和臨床試驗的經(jīng)驗上都不如藥企,。”淋巴瘤之家創(chuàng)始人洪飛說,，比如藥品臨床試驗過程中方案是不能隨意調(diào)整的,，但是一些生物制劑研究所可能隨時都會調(diào)整細(xì)胞制備的方法，同一個臨床試驗中,，先后參與的患者使用的都不是同一方法制備的細(xì)胞,。

影響CAR-T治療效果的原因諸多,，然而無論是臨床試驗，還是細(xì)胞制備,，中國都沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),，這也導(dǎo)致很難衡量各機(jī)構(gòu)的真實水平，將面臨沒有安全閥的隱患,。