年關(guān)將至,，隨著時代的不斷發(fā)展,，胸外科的治療也越來越精準(zhǔn)化。胸外科的整體治療模式呈現(xiàn)百花齊放,、百家爭鳴的時代,，更新層面涉及肺癌早期篩查、手術(shù),、輔助,、新輔助、免疫治療,，食管癌外科和新輔助治療等多個領(lǐng)域,。辭舊迎新2018哪些研究值得我們銘記，小編將為你娓娓道來,。祝在新的一年胸外科取得更多的成果造福廣大患者,。

                                                                                              －－－Mark.Shen

肺癌篩查

2018 WCLC荷蘭-比利時隨機對照肺癌篩查試驗（Dutch-Belgian Randomized Lung CancerScreening Trial，NELSON）研究更新其研究結(jié)果,，提示肺癌篩查可以顯著降低早期肺癌相關(guān)死亡率,，其中我們可以看到女性患者獲益尤為明顯（肺癌死亡率比值：男 vs 女： 0.75-0.74 vs 0.39-0.61）。這是繼2011 年,，美國國家肺癌篩查試驗（NationalLung Screening Trial，NLST）證實采用低劑量螺旋CT(LDCT)對比胸片對肺癌高危人群進行篩查可使肺癌病死率下降20%后,，進一步證實LDCT肺癌篩查的重要性,。

WCLC 2018: NELSON Study: CT Screening for Early Lung Cancer Reduces Lung Cancer Mortality

肺癌外科治療

1. 左肺癌4L組淋巴結(jié)清掃的重要性

由于左側(cè)第4組淋巴結(jié)的解剖特性，臨床上對該淋巴結(jié)的研究甚少,。關(guān)于左側(cè)肺癌4L淋巴結(jié)清掃的臨床意義目前并不明確,。來自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的張真發(fā)教授探討4L淋巴結(jié)（LN）對左肺癌預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)4L LN的轉(zhuǎn)移率為20.9％,，顯著高于7組 LN（14.0％）和9組 LN（9.8％）,。4L LN轉(zhuǎn)移與10 組LN轉(zhuǎn)移獨立相關(guān)。

4組LD（ ）組的生存率顯著高于4組LD（－）組（5年DFS,，54.8％ vs 42.7％,； 5年OS,，58.9％ vs 47.2％）。所以研究者認為,，左肺癌4L LN受累并不罕見,，轉(zhuǎn)移率約為20%，4L LN切除相比未接受4L LN切除似乎可以改善患者的預(yù)后,。

JCO：Clinical Significance of 4L Lymph Node Dissection in Left Lung Cancer.

2. 機器人輔助肺癌根治術(shù)與胸腔鏡療效相當(dāng)

何建行教授及其學(xué)生梁恒瑞一項關(guān)于機器人手術(shù)在根治性肺癌外科治療中療效對比的薈萃研究——Robotic Versus Video-Assisted Lobectomy/Segmentectomy For Lung Cancer：A Meta-analysis今年8月正式發(fā)表于Annals of Surgery（《外科學(xué)年鑒》）,，研究納入了來自5個國家共14項對比研究，得出結(jié)論：機器人輔助的肺癌根治術(shù)與胸腔鏡對比療效與安全性相當(dāng),。

RAL/S的術(shù)后30天死亡率[0.7% 對 1.1%; 比值比（OR）為0.53; P=0.045),、術(shù)中轉(zhuǎn)開胸率（10.3% 對 11.9%; OR為0.57; P<0.001)明顯優(yōu)于VAL/S，而兩組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(27.5% 對 28.2%; OR為0.95; P=0.431）并沒有統(tǒng)計學(xué)差異,。其他結(jié)果包括有手術(shù)時間,、術(shù)后拔管時間、住院天數(shù),、術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù)和站數(shù),，兩組沒有觀察到顯著的差異。

Annals of Surgery：Robotic Versus Video-Assisted Lobectomy/Segmentectomy For Lung Cancer：A Meta-analysis

3. 胸腔鏡 vs 開胸手術(shù)治療NSCLC：首個RCT短期結(jié)果

電視胸腔鏡手術(shù)（VATS）治療早期非小細胞肺癌（NSCLC）的安全性和短期療效已通過以前的觀察性研究證實,。然而,，這些結(jié)果從來沒有被大型臨床隨機對照試驗（RCT）驗證。來自中國的龍浩和譚群友教授等開展了一項臨床隨機對照研究,，旨在證實VATS在短期腫瘤療效方面不劣于或優(yōu)于開放手術(shù)治療早期NSCLC,。

該研究招募了508例患者，發(fā)現(xiàn)VATS組患者的中位手術(shù)時間明顯少于開胸組（150min vs 166min）,。此外,，VATS組術(shù)中出血量較少。術(shù)后胸腔引流量,，住院時間,，并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無差異。1例VATS患者和5例開胸患者存在腫瘤殘留,。兩種手術(shù)方式的淋巴結(jié)切除術(shù)數(shù)量相似,。

研究者認為VATS肺葉切除術(shù)治療NSCLCs安全可靠，在手術(shù)時間和術(shù)中出血量方面優(yōu)于開胸手術(shù)組,。 但是,，對于VATS肺葉切除術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)果需要長期隨訪予以證實，該結(jié)果預(yù)計將在2019年底報道,。

Ann Thorac Surg：Thoracoscopic Surgery Versus Thoracotomy for Lung Cancer: Short-Term Outcomes of a Randomized Trial.

肺癌新輔助治療

1. 可切除肺癌新輔助免疫治療

今年4月份報導(dǎo)了一項PD1單抗作為新輔助治療的試驗結(jié)果,。試驗共入組21名I-IIIA期（早期、中期）的非小細胞肺癌,，62%是腺癌,，81%均為II-IIIA期患者,。在手術(shù)前先接受1-2次PD-1（opdivo）治療，在第二次治療后4周內(nèi)安排手術(shù),。

術(shù)前PD-1抗體的使用,，不會導(dǎo)致手術(shù)時間拖延。21位患者,，20位患者是在接受了2次PD-1后按計劃完成了手術(shù),；1位患者由于出現(xiàn)了3級的免疫性肺炎，提前安排了手術(shù),，手術(shù)過程順利,。21位患者中，有1人手術(shù)過程中,，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯了氣管,，未完整切除腫瘤。從第二針O藥打完,，到手術(shù)的時間是18天,，完全在計劃內(nèi)（4周）。

術(shù)前用1-2次PD-1,，疾病控制率是96%,！21位患者，在接受O藥治療前,，在接受O藥治療后又尚未接受手術(shù)前,，拍了兩次片子。結(jié)果提示：2名患者腫瘤明顯縮小,、18名患者腫瘤穩(wěn)定,、1名患者腫瘤進展，從影像學(xué)上判斷,，術(shù)前用1-2次PD-1,，疾病控制率是96%！此試驗為術(shù)前使用PD1帶來了臨床指導(dǎo),。

新輔助PD-1單抗治療后病理緩解：20例可進行病理評估的患者中,，9例（45%；95%CI：23-68）患者的原發(fā)腫瘤取得主要病理學(xué)緩解（MPR）,。使肺癌MPR受到研究者的重視。

N Engl J Med ：Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. 2018;378:1976-86.

新輔助抗PD-1單抗治療后的病理緩解評估

此外：NEOSTAR研究：Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC),，在今年ESMO大會上報道的MPR為31%,。NADIM研究：Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG，報道的MPR為80%,。LCMC3研究：Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Updated Results from a Multicenter Study (LCMC3),，在今年WCLC報道的MPR為22%,。

2. 可切除IIIA/N2期肺癌新輔助靶向治療

2018 ESMO 鐘文昭教授等報道例EMERGING（CTONG1103）的，作為首個對比新輔助EGFR-TKI和傳統(tǒng)化療的2期多中心隨機對照研究,，新輔助EGFR-TKI顯示出在IIIA/N2期EGFR突變非小細胞肺癌患者中良好的療效及安全性,。針對新輔助靶向組相對GC化療組具有更好的療效應(yīng)答（54.1% vs. 34.3%，P=0.092）,，雖然沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異,。

盡管目前總生存仍未成熟，將近10個月的無進展生存獲益以及58%進展風(fēng)險降低無疑給新輔助治療提供了一個新治療策略,，誠然我們?nèi)孕枰⒁獾窖芯看嬖诘木窒扌浴?/span>

2018 ESMO ：Erlotinib improves progression-free survival in early mutated non-small cell lung cancer 

3. 克唑替尼新輔助治療局部晚期ALK（＋）NSCLC

局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）涉及多學(xué)科治療,，且患者的分期和具體情況多變。新輔助治療通常被認為是可手術(shù)局部晚期患者的最佳治療方案,。

然而,，靶向治療已廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC，但新輔助靶向治療在局部晚期患者中仍未得到很好的探索,。對于存在ALK融合局部晚期非小細胞肺癌,，克唑替尼在新輔助治療中的地位目前并不明確。Chao Zhang等開展了一項研究,，研究者描述了11例ALK（間變性淋巴瘤激酶）陽性患者,，病理證實為N2 NSCLC，給予克唑替尼新輔助治療,。所有患者均為初治患者,，并接受克唑替尼，起始劑量為250mg,，每日兩次,。病例3通過血漿和組織的二代測序（NGS）在新輔助治療之前和之后進行動態(tài)監(jiān)測。病例4為術(shù)前組織進行了NGS,。

該研究發(fā)現(xiàn)新輔助克唑替尼后十例患者部分緩解,，1例患者病情穩(wěn)定，其中1例患出現(xiàn)4級肝損傷,。10/11（91.0％）患者接受R0切除術(shù),，2例患者新輔助克唑替尼治療后達到病理完全緩解（pCR）。

6例患者隨訪期內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),，其中5例患者術(shù)后接受克唑替尼作為一線治療,，獲得了長時間療效。血漿和組織的動態(tài)監(jiān)測同時顯示部分反應(yīng)（~50％）患者敏感的ALK信號通路減少,，且沒有捕獲ALK依賴的耐藥性變異,。

所以新輔助克唑替尼在局部晚期疾病中可行且耐受性良好，患者新輔助治療后完全切除率高,。手術(shù)前克唑替尼可以徹底消除循環(huán)系統(tǒng)殘留的腫瘤細胞,，且并不影響術(shù)后一線克唑替尼使用,，正在進行的前瞻性試驗將證明其在新輔助治療中的地位。

JTO: Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement.

肺癌輔助靶向治療

近期JCO雜志上發(fā)表了采用厄洛替尼作為可切除肺癌患者的術(shù)后輔助治療的SELECT研究結(jié)果,。試驗入組100名NSCLC患者,，其中IA期13%，IB期32%,，IIA期11%,，IIB期16%，IIIA期28%,，在術(shù)后接受常規(guī)輔助化療或放化療后,，口服特羅凱150 mg每天一次持續(xù) 2年。69%的患者完成了為期二年的厄羅替尼輔助治療

結(jié)果顯示,，在中位5.2年的隨訪時間內(nèi),，二年無病生存率為88%，其中I期患者為96%,，II期患者為78%,，III期患者為91%，中位無病生存期（DFS）和總生存期（OS）未達到,，五年無病生存率為56%,，五年總生存率為86%。

SELECT研究在完全性切除術(shù)后的,、合并EGFR突變的早期NSCLC患者中,，前瞻性的評估了輔助厄洛替尼治療的療效、安全性和安全性,。結(jié)果顯示大多數(shù)患者可以耐受并完成2年輔助治療,。2年DFS率達到88%，這一研究結(jié)果非常有前景,，超過了大樣本量回顧性研究中,，未接受EGFR TKI治療的EGFR突變患者的療效。此外,，復(fù)發(fā)的患者對厄洛替尼再挑戰(zhàn)仍然有效,。正在進行的隨機臨床研究將進一步評估輔助EGFR TKI用于這類患者的療效。

SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.

DFS和OS分析

在該試驗之前,，吳一龍教授領(lǐng)銜的ADJUVANT研究針對EGFR突變的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小細胞肺癌(NSCLC)患者探討術(shù)后靶向輔助治療的療效,。該項Ⅲ期研究隨機分配222例攜帶EGFR突變的肺癌患者術(shù)后分別接受吉非替尼(250 mg/d)治療2年，或接受順鉑/長春瑞濱為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療(q21,，共4個周期),。中位隨訪36.5個月。結(jié)果顯示，吉非替尼組和標(biāo)準(zhǔn)化療組患者的無復(fù)發(fā)生存期分別為28.7個月和18個月(HR=0.60,，P=0.005)，嚴重不良反應(yīng)事件(≥3級)發(fā)生率分別為12.3%和48.3%(P <0.001),。該項研究也讓肺癌學(xué)者們再次考慮術(shù)后靶藥輔助治療的可行性,，可惜的是試驗的OS未獲得。我們期待這兩項研究的最終OS結(jié)果,，一旦陽性,，提示靶向可向術(shù)后輔助發(fā)展。

The LANCET Oncology: Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study.

此外,，今年8月24日,，國際知名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》子刊the Lancet Respiratory Medicine全文發(fā)表了由天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長王長利教授帶領(lǐng)的研究團隊開展的EVAN研究結(jié)果。該研究主要探索厄洛替尼（特羅凱）在Ⅲa期EGFR突變NSCLC患者輔助治療中的療效和安全性,，其陽性結(jié)果令人鼓舞,。

EVAN研究的數(shù)據(jù)確實令人滿意，達到預(yù)設(shè)目標(biāo),。比如實驗組（特羅凱組）的兩年DFS率達到了81%,，三年DFS率也有54%，對照組（化療）兩年和三年DFS率則分別只有44%和19.8%,，兩組間的差異是非常顯著的,。在中位生存時間方面，實驗組與傳統(tǒng)化療組比較,，增加了接近一倍,。我們也看到實驗組的生存獲益趨勢是非常明顯的。雖然OS數(shù)據(jù)尚在統(tǒng)計中,，但可以看到實驗組的OS的KM曲線呈“開口笑”平緩而獲益趨勢明顯,，而非“紡錘狀”無遠期獲益價值。很多陰性結(jié)果的研究中,，實驗組和對照組的生存差異越來越小,，兩線終將交織匯合；而EVAN研究中兩組生存曲線的差異隨著時間延長,，始終非常顯著,。

The Lancet Respiratory Medicine：Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.

食管癌研究進展

1. NEOCRTEC 5010  研究JCO發(fā)文證實食管鱗癌術(shù)前放化療療效

該研究對中國的食管癌臨床研究無疑具有重大意義，有力解答了國際食管癌領(lǐng)域的焦點問題,，奠定了“術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)”治療模式在國內(nèi)外的地位,，將為優(yōu)化國內(nèi)外治療指南、提升治療療效,、推廣綜合治療理念,、造福患者發(fā)揮重大作用。

該研究發(fā)現(xiàn),，術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)可改善局部晚期食管鱗癌患者的中位生存期（100.1個月對66.5個月,，P=0.025）、R0切除率（98.4% vs 91.2%,，P=0.002）,、無病生存期（100.1個月對41.7個月，P<0.001）,。

另一方面,，也是與研究過程中組建了高水平的多學(xué)科團隊有密切關(guān)系，研究由國內(nèi)8家中心（中山大學(xué)腫瘤防治中心,、汕頭大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,、浙江省臺州醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院,、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,、浙江省腫瘤醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,、四川省腫瘤醫(yī)院）共同參與完成,。

J Clin Oncol：Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial.

2.  食管鱗癌“最佳”外科入路

今年4月26日，《外科學(xué)年鑒》（Ann Surg）雜志在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授團隊的一項對比經(jīng)左胸入路和右胸入路對胸中下段食管鱗癌患者生存影響的前瞻性隨機對照研究,。這項研究比較了右胸入路手術(shù)（廣泛全縱隔淋巴結(jié)清掃）和左胸入路手術(shù)（局限性淋巴結(jié)清掃）作為食管鱗癌切除術(shù)的患者長期生存,。研究結(jié)果顯示，經(jīng)右胸入路手術(shù)的患者3年DFS和OS均顯著優(yōu)于經(jīng)左胸入路手術(shù)的患者,，尤其是對于淋巴結(jié)有侵犯和／或切緣陽性患者,。

這一研究的結(jié)果無論是對全球還是對中國的食管癌臨床實踐都具有重要意義。在西方國家,，長期以來的爭議聚焦于應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)食管裂孔手術(shù)還是右胸入路手術(shù),。早在2002年發(fā)表在New Engl J Med上的研究提示，經(jīng)胸擴大淋巴結(jié)清掃具有改善食管腺癌患者預(yù)后的可能,。因此,，對全球而言，該研究提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者應(yīng)當(dāng)接受廣泛淋巴結(jié)清掃,，從而改善生存獲益,。長期以來，在中國臨床實際工作中,，圍繞著“食管癌患者應(yīng)接受左胸入路手術(shù)還是右胸入路手術(shù),？”一直存在爭論。該研究很好地回答了這一困擾學(xué)界多年的問題,，證實了采用廣泛淋巴結(jié)清掃的右胸入路手術(shù)優(yōu)于左胸入路手術(shù),，可以顯著提高患者的3年OS率。

Ann Surg：Extended Right Thoracic Approach Compared With Limited Left Thoracic Approach for Patients With Middle and Lower Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Three-year Survival of a Prospective, Randomized, Open-label Trial.

兩組患者無病生存率及總體生存率情況

Mark.Shen