引 言

源自LCSG821試驗的建議,，肺葉切除術一直是非小細胞肺癌（NSCLC）切除的標準方法。最近,，JCOG0802/WJOG4607L試驗表明,，對于小型周圍性NSCLC患者，肺段切除術在總體生存率（OS）方面優(yōu)于肺葉切除術的優(yōu)勢,?；谶@些結果以及近年來檢測到小型NSCLC的頻率增加，肺段切除術的作用變得比以往任何時候都更加重要,。目前,，肺段切除術已成為周圍小型NSCLC的標準手術之一。然而,，在JCOG0802/WJOG4607L試驗中,，由于亞葉切除不可避免的劣勢，接受肺段切除術的患者比接受肺葉切除術的患者出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)（locoregional relapse,，LR）的情況顯著更多,。出現(xiàn)局部復發(fā)的患者必須接受額外的局部治療，例如放射治療或肺切除術,，這被認為與更高的治療相關風險有關,。因此，胸外科醫(yī)生在為NSCLC患者進行肺段切除術時,，應盡量避免局部復發(fā),。

迄今為止，已有多個臨床病理因素被確定為肺段切除術后LR的危險因素,。一些回顧性研究表明,，LR的風險與原發(fā)腫瘤部位有關。肺段切除術的技術難度取決于切除段的位置或類型,。復雜的肺段切除術可能需要比簡單的肺段切除術更高的手術技巧,，手術難度的差異可能導致LR發(fā)生頻率不一,。此外，正如一些研究所示,，肺段切除術后的預后可能會因原發(fā)腫瘤部位的不同而有所變化,。這些先前的研究必須通過大規(guī)模患者的前瞻性隨機對照試驗來驗證,。識別肺段切除術中LR的風險因素有助于開發(fā)更有效的肺段切除技術,，從而減少LR的出現(xiàn)概率。

該研究進行了一個臨時的補充分析,，以調(diào)查肺段切除術后LR的危險因素,，并詳細闡明與肺葉切除術相比，肺段切除術后各原發(fā)腫瘤部位的圍手術期結果,、LR及預后情況,。

材料與方法

患者納排標準

JCOG0802/WJOG4607L 是一項在日本70家中心進行的多中心、跨組,、開放標簽的III期隨機對照試驗,，旨在評估肺段切除術相較于肺葉切除術在總體生存率（OS）方面是否具有非劣效性，研究對象為臨床IA期小型（腫瘤直徑≤2 cm,，腫瘤-實性比[CTR]＞0.5）的周圍性非小細胞肺癌（NSCLC）患者,。該研究由日本臨床腫瘤研究組（JCOG）和西日本腫瘤研究組（WJOG）的方案審查委員會以及所有參與醫(yī)院的倫理審查委員會批準，研究方案已注冊在UMIN臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫（注冊號：UMIN000002317）,。試驗的詳細方案和納入/排除標準此前已公布,。,。從2009年8月10日到2014年10月21日,，共有1319名患者初步入組，其中1106名患者在68家機構（JCOG: 44家,，WJOG: 24家）隨機分配到兩組（肺葉切除組: 554名,，肺段切除組: 552名）。在肺段切除組中,，22名患者轉(zhuǎn)為接受肺葉切除術,，并被納入肺葉切除組，1名患者接受了楔形切除術后被排除,。因此,，最終納入研究的為1105名接受肺葉切除術（n = 576）、肺段切除術（n = 529）的患者（補充圖A.1）,。

原發(fā)腫瘤的影像學評估

為了進行術前分期,，進行了增強計算機斷層掃描（CT）來評估整個肺部。此外,，術前通過薄層CT評估主腫瘤,，以估計毛玻璃樣病變（GGO）的范圍,。實性成分是指完全遮蓋了其中血管標志的高密度區(qū)域，而GGO則是指密度輕微,、均勻增加但未遮蓋其中血管標志的區(qū)域,。進一步來說，CTR（腫瘤-實性比）是指薄層CT掃描中,，實性成分的最大尺寸與腫瘤最大尺寸的比值,。

手術方式

在進行詳細的術中評估后（包括胸腔積液、胸膜播散以及肉眼可見的增大淋巴結評估）,，患者被分配接受肺葉切除術或肺段切除術,。肺葉切除組接受了肺葉切除術，并進行了肺門和縱隔淋巴結清掃,，不允許切除超過一個肺葉,。肺段切除組接受了肺段切除術，即切除一個肺段或雙肺段（一個肺段及其相鄰的一個肺段）,，并同樣進行了肺門和縱隔淋巴結清掃,。兩組都必須進行系統(tǒng)性或選擇性淋巴結清掃，不允許僅進行淋巴結取樣,。如果術中確認存在淋巴結轉(zhuǎn)移,，肺段切除術將被轉(zhuǎn)為肺葉切除術。

手術切緣評估

手術切緣距離是指未被臟層胸膜覆蓋的切緣與腫瘤邊緣之間的距離（參見補充圖A.2）,。該距離在切除后通過肉眼評估,，確認不小于腫瘤的最大直徑或20毫米。如果無法確認或肉眼評估切緣為陽性,，則需要進行冰凍切片診斷或細胞學檢查,，以在關閉胸腔之前確認切緣無腫瘤存在。若切緣檢查為陽性,，則需要進行額外的切除,。如果經(jīng)過這些步驟后仍存在陽性切緣，則需要將肺段切除術轉(zhuǎn)為肺葉切除術,。

術后診療

所有患者被隨訪至少5年,。在這期間，每6個月進行一次腫瘤標志物檢測（癌胚抗原 [CEA]）和胸部X光檢查,。在隨訪的前2年,，每至少6個月進行一次增強胸部CT掃描，此后大約每12個月進行一次,。如果出現(xiàn)任何癥狀或有醫(yī)療需要,，還會進行其他CT、MRI和骨掃描。復發(fā)的確認根據(jù)各機構的臨床判斷,，既可以通過影像診斷,，也可以根據(jù)活檢標本的病理結果進行確認。在術后評估中,，并不要求使用氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）,。

統(tǒng)計分析

本次分析的目的是確定肺段切除術后LR的危險因素，并調(diào)查圍手術期結果,、局部復發(fā)及不同原發(fā)腫瘤部位肺段切除術后的預后,，與肺葉切除術進行比較。根據(jù)之前的報告,，將原發(fā)腫瘤部位分為七個具有臨床意義的類型：左上區(qū)（S1 2, 3）,，左舌段（S4, 5），左側(cè)S6段,，左側(cè)基底段（S8, 9, 10）,，右上區(qū)（S1, 2, 3），右側(cè)S6段,，以及右側(cè)基底段（S7, 8, 9, 10）,。從技術角度來看，肺段切除術被分為簡單和復雜：切除右側(cè)或左側(cè)S6段,、左上區(qū)（S1 2, 3）和左舌段（S4, S5）被定義為簡單肺段切除術,。復雜肺段切除術涉及切除簡單肺段切除術以外的其他段。這包括切除具有多個（超過1個）段間平面的多個肺段,，也就是說需要解剖2個以上段間平面,。此外，必須解剖的支氣管血管結構相對較深（與簡單肺段切除術相比）,。分類變量的描述性統(tǒng)計結果以頻率和比例的形式報告,，而連續(xù)變量則以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR）表示。使用Logistic回歸模型對肺段切除組LR的比例進行了單變量和多變量分析,，采用逐步選擇法,，變量的納入和排除標準為顯著性水平≤0.20。分析中將年齡,、性別、吸煙年數(shù),、HRCT影像學發(fā)現(xiàn),、組織學類型、病理切緣距離和原發(fā)腫瘤部位作為協(xié)變量,。Kaplan-Meier方法用于估算生存結果,，不同組間的比較采用Log-rank檢驗和Cox比例風險模型?？偵嫫冢∣S）指從入組到任何原因死亡的時間,，對于存活的患者,，OS在最后一次接觸日期進行截尾。無復發(fā)生存期（RFS）定義為從入組到首次復發(fā)或任何原因死亡的時間,。局部復發(fā)（LR）定義為腫瘤在同側(cè)和/或?qū)?cè)肺門淋巴結,、縱隔淋巴結，同側(cè)胸腔（包括肺或支氣管切緣）,、胸膜播散及惡性胸腔積液中的復發(fā),。該定義基于JCOG0802研究方案。對于無復發(fā)的患者,，RFS在最后一次隨訪日期截尾,。所有統(tǒng)計分析均在JCOG數(shù)據(jù)中心使用SAS軟件版本9.4（SAS Institute, Inc., Cary, NC）進行。

結果

根據(jù)基線特征,，不同治療組之間總體上是可比的（見表1）,。在CT上原發(fā)腫瘤的外觀方面，接受肺葉切除術和肺段切除術的患者中,，分別有301名（52.3%）和267名（50.0%）具有純實體瘤,。在病理N分期方面，接受肺葉切除術的患者淋巴結轉(zhuǎn)移百分比更高（pN1: 3.8% 和 pN2: 4.4%）相比于接受肺段切除術的患者（pN1: 2.1% 和 pN2: 1.3%）,。原發(fā)腫瘤部位分布如下：左上區(qū)281例（25.4%）,，左舌段68例（6.2%），左側(cè)S6段74例（6.7%）,，左側(cè)基底段95例（8.6%）,，右上區(qū)327例（29.6%），右側(cè)S6段125例（11.3%）,，右側(cè)基底段135例（12.2%）,。對于接受肺段切除術的患者而言，宏觀切緣距離與病理切緣距離相同（中位切緣距離：25 mm,，IQR：16–32 mm）,。

補充表A.1列出了首次復發(fā)的局部區(qū)域和遠處部位。在接受肺葉切除術和肺段切除術的患者中,，局部復發(fā)（LR）分別發(fā)生在40例（6.9%）和47例（8.9%）患者中,。表2總結了多變量分析的結果，使用Logistic回歸方法識別肺段切除術組中LR的風險因素,。多變量分析顯示,，薄層CT上的純實體表現(xiàn)（OR 3.230；95%置信區(qū)間[CI] 1.559–6.690,；p=0.0016）,、切緣距離小于腫瘤大小（OR 2.682；95% CI 1.350–5.331,；p=0.0049）和男性性別（OR 2.089,；95% CI 1.047–4.169；p=0.0366）與LR顯著相關,。相比左上區(qū),，舌段（OR 4.815；95% CI 1.580–14.672）與LR相關,，盡管原發(fā)腫瘤部位在統(tǒng)計學上并無顯著意義,。相反，對于腺癌患者,，薄層CT上的純實體表現(xiàn)（OR 3.741,；95% CI 1.744–8.026；p=0.0007）和切緣距離小于腫瘤大?。∣R 3.076,；95% CI 1.478–6.400；p=0.0027）與LR顯著相關（補充表A.2）,。

根據(jù)補充表A.3,，在接受肺葉切除術的患者中，只有薄層CT上的純實體表現(xiàn)（優(yōu)勢比 2.852,；95% CI 1.355–6.000,；p=0.0058）與LR顯著相關。補充表A.4詳細列出了98名切緣距離不足（小于腫瘤大?。┑幕颊咝畔?。病理切緣距離（中位距離：10 mm）短于宏觀切緣距離（中位距離：17 mm）。

根據(jù)補充表A.5,，腫瘤原發(fā)部位不同的患者在接受肺段切除術時,，其特征和圍手術期結果有所不同。關于手術結果,，右側(cè)基底段腫瘤的肺段切除術與更長的手術時間（中位數(shù)：252分鐘）和較多的失血量（中位數(shù)：80 mL）相關,。此外，右上葉腫瘤的肺段切除術也與較長的手術時間相關（中位數(shù)：219分鐘）,。這兩種手術均為復雜的肺段切除術,。在切緣距離方面，左上區(qū)和舌段腫瘤的肺段切除術能夠?qū)崿F(xiàn)足夠的切緣距離（30 mm）,。相比之下,，左S6和右上區(qū)腫瘤的肺段切除術的切緣距離（中位切緣距離：20 mm）似乎短于其他部位的切緣距離。此外,，在接受肺段切除術的患者中，舌段（20.6%）、左S6（24.1%）,、右上區(qū)（19.3%）和右基底段（25.9%）腫瘤的切緣距離不足（見表3）,。

根據(jù)補充表A.6，與肺葉切除術相比,，舌段,、左S6和左基底段的腫瘤患者在接受肺段切除術后更容易LR。表4顯示了11例在肺段切除術后術后切緣處出現(xiàn)局部復發(fā)的患者詳細信息,。所有11例患者均為腺癌,，其中7例患者的切緣距離大于腫瘤大小。在右上區(qū)腫瘤進行肺段切除術的患者最有可能在術后切緣處出現(xiàn)LR（3.7%）,。其他部位的發(fā)生頻率分別為：舌段2.9%,，左S6 3.4%，左基底段2.0%,，右S6 1.9%,，以及右基底段1.7%。相對而言,，左上區(qū)肺段腫瘤的患者中沒有人在術后切緣處出現(xiàn)LR,。

中位隨訪期為7.3年。根據(jù)原發(fā)腫瘤部位來看,，左上區(qū)的腫瘤患者在接受肺段切除術后,，其生存率顯著優(yōu)于接受肺葉切除術的患者。在接受肺葉切除術的患者中,，五年總體生存率（OS）為86.0%（95% CI: 78.9%-90.8%）,，五年無復發(fā)生存率（RFS）為78.6%（95% CI: 70.7%-84.6%）；而在接受肺段切除術的患者中,，五年OS為95.2%（95% CI: 90.1%-97.7%）,，五年RFS為91.0%（95% CI: 85.1%-94.7%）（見補充圖A.3和A.4）。相對而言,，其他原發(fā)腫瘤部位的OS或RFS沒有顯著差異（見補充圖A.3和A.4）,。

討 論

這項補充分析調(diào)查了肺段切除術后LR的危險因素，包括薄層CT上純實性成分,、切緣距離小于腫瘤大小以及男性性別,。盡管一些以往的回顧性研究報告了這些因素作為危險因素（見補充表A.7），但據(jù)我們所知,，這項前瞻性研究是首個此類研究,。男性性別作為LR的風險因素尚不明確。雖然性別與腫瘤侵襲性之間的關系可能會影響LR的風險,，但在臨床實踐中并沒有表現(xiàn)出有意義的影響,。因此,，需要進一步調(diào)查性別對LR影響的作用。

在切緣距離方面,，529例接受肺段切除術的患者中,，有98例（18.5%）顯示出切緣距離不足（小于腫瘤大小）,。原發(fā)腫瘤的病理結果可能導致病理上確定的較短切緣距離,。胸外科醫(yī)生在術中應考慮病理結果可能導致的切緣距離縮短，并努力在手術過程中確保足夠的切除邊緣距離,。肉眼觀察和病理結果之間的切緣距離差異值得進一步研究,。

本研究顯示，對于右基底段腫瘤的肺段切除術,，手術時間最長且出血量最多,。幾位作者指出，對于經(jīng)驗較少的外科醫(yī)生而言,，復雜的肺段切除術后發(fā)生術后并發(fā)癥的比例較高,。此外，Gossot提到,，從胸腔鏡輔助肺葉切除術（VATS）到VATS復雜肺段切除術的難度遠高于從開胸手術到閉合式胸腔手術的難度,，因為這些技術的掌握不充分或某些技術無法使用。因此,，胸外科醫(yī)生需要努力使復雜的肺段切除術變得更安全并減少創(chuàng)傷性,。

多變量分析未顯示肺段切除組中原發(fā)腫瘤部位與LR之間存在統(tǒng)計學顯著關聯(lián)。這可能與LR患者數(shù)量相對較少以及有臨床意義的原發(fā)腫瘤部位（7個部位）較多導致的統(tǒng)計效能不足有關,。本研究發(fā)現(xiàn),，在肺段切除術后，與同一部位行肺葉切除術的患者相比,，腫瘤位于左舌段,、左S6段和左基底段的患者更容易發(fā)生LR。此外,，右上區(qū)腫瘤的患者在切緣更容易出現(xiàn)LR,。Nishio等研究揭示，右上葉或雙側(cè)基底段腫瘤患者中LR的比例相對較高（分別為21.9%和20.8%）,。相比之下,，Jones等的研究顯示，右S6段腫瘤患者中LR比例最高（9.0%）,，而左上部分段腫瘤患者中LR比例最低（3.4%）,。

在JCOG0802/WJOG4607L試驗中，根據(jù)原發(fā)腫瘤部位,， LR發(fā)生率的差異可以通過幾種可能的因素來解釋,。Handa等人指出,，與基底段腫瘤患者相比，S6段腫瘤患者預后更差,，且縱隔淋巴結（LNs）中的轉(zhuǎn)移更多,。這一發(fā)現(xiàn)可能與腫瘤生物學行為的差異有關,，如不同部位腫瘤對淋巴系統(tǒng)的侵襲能力差異,，或是某些部位的解剖位置和血液供應影響了轉(zhuǎn)移模式和治療效果。這些因素可能共同導致了不同腫瘤部位LR發(fā)生率的差異,。他們推測,，S6段與中心結構的解剖鄰近性影響了結果。這種推測可能解釋了左S6段和左舌段腫瘤患者在肺段切除術后更高的LR發(fā)生率,。此外,，如幾位作者所指出的，對于患者進行肺段切除術的技術難度也可能導致術后切緣處LR率較高,。不同研究之間的差異,，特別是JCOG0802/WJOG4607L試驗中患者的選擇標準，可能導致了LR發(fā)生率的變化,，因此這些結果需謹慎解讀,。這表明在進行手術方案選擇和結果分析時，需要綜合考慮解剖位置,、手術技術復雜性和患者選擇等多個因素,。

關于原發(fā)腫瘤部位對預后的影響，Nishio等人發(fā)現(xiàn)基底段切除術的預后顯著差于亞肺葉切除術,。相反,，Jones等報告指出右S6段切除術在接受有意肺段切除術的患者中與較差的OS獨立相關。該研究還顯示,，對于左上部分段腫瘤患者,，接受肺段切除術的患者OS和RFS顯著優(yōu)于接受肺葉切除術的患者。相比之下,，其他部位腫瘤的患者在兩組間的OS或RFS上沒有顯著差異,。這些結果是由于接受左上葉切除術的患者5年OS較差。此外,，這些結果與以往研究不一致,，因為以前的研究顯示上葉NSCLC患者的5年生存率更高。這些預后差異表明,，不同的手術方式在不同原發(fā)腫瘤部位的效果存在差異,，需進一步評估以確定每種手術方式對特定腫瘤位置的影響。這也凸顯了在選擇手術方案時,，腫瘤部位和手術類型對患者預后的重要性,。

這項研究存在一些局限性,。首先，JCOG0802試驗要求手術切緣距離必須大于腫瘤最大直徑或至少20mm,。此外,，研究僅納入了位于肺實質(zhì)外三分之一處的周圍型NSCLC，腫瘤部位的選擇相對有限,。此外,，研究要求對肺門和縱隔區(qū)域進行淋巴結清掃。因此,，在臨床實踐中規(guī)劃亞肺葉切除術時,，這些因素需要得到充分考慮。其次,，對于隨訪中檢測到的異常病灶的準確診斷可能是一個限制,，因為LR有時難以識別。通過病理學評估確認所有疑似LR的病灶是具有挑戰(zhàn)性的,，這增加了局部復發(fā)診斷的難度,。這些限制表明，在實際臨床操作中,，手術切緣距離,、腫瘤部位選擇和隨訪中的病灶診斷應謹慎處理，以提高手術效果并準確判斷復發(fā)風險,。

此外,，關于手術切緣的LR，Nomori等人強調(diào)需要更長的隨訪期,，因為他們在肺段切除術后60個月和62個月時觀察到了手術切緣的局部復發(fā),。因此，必須考慮到局部復發(fā)可能被低估的情況,。第三,，該研究根據(jù)JCOG0802試驗的方案定義了LR。這意味著研究在評LR時使用了特定的標準,，而這些標準可能會影響LR的判斷和報告,。因此，在解釋局部復發(fā)率時,，需考慮隨訪時間的長短及標準化定義的應用,，這可能對最終的結果有一定影響。另一方面,，以往研究中對LR的定義存在差異,，而且有些研究中沒有對其進行描述。理想情況下,，應僅評估在肺段切除術后特別觀察到的局部復發(fā),。然而,，除了手術切緣的復發(fā)之外，準確定義這樣與肺段切除術特定相關的復發(fā)可能比較困難,。此外,，那些本可以通過肺葉切除術預防的肺段切除術特定復發(fā)仍不明確。因此,，需進一步詳細評估肺葉切除術與肺段切除術之間的局部復發(fā)模式差異,。

最后，詳細的病理學發(fā)現(xiàn),，特別是腫瘤通過氣腔擴散（STAS）,，對于亞肺葉切除術后的局部復發(fā)至關重要。在JCOG0802試驗期間,，STAS尚未被認定為一種浸潤模式，因此該試驗未獲得有關STAS存在與否的信息,。目前,，該研究作者計劃使用切除標本進行組織病理學診斷的中心審查，開展病理結果的詳細分析,。他們期望未來能夠明確STAS等病理結果與臨床結局之間的關聯(lián),。這將有助于更好地理解亞肺葉切除術后的復發(fā)機制，并優(yōu)化手術決策,。

END